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注射用鹽酸賴氨酸質(zhì)量標準
注射用鹽酸賴氨酸質(zhì)量標準【1】
【摘要】 目的 建立注射用鹽酸賴氨酸的質(zhì)量控制指標。方法 采用滴定法測定鹽酸賴氨酸含量。結(jié)果 鹽酸賴氨酸含量為102.3%。結(jié)論 注射用鹽酸賴氨酸質(zhì)量是可以控制的。
【關鍵詞】 注射用鹽酸賴氨酸;滴定法;質(zhì)量標準
注射用鹽酸賴氨酸為鹽酸賴氨酸的無菌凍干品1。按平均裝量計算，含鹽酸賴氨酸(C�6H�14�N�2O2・HCl)應為標示量的93.0%～107.0%。本品是用于治療顱腦外傷、慢性腦組織缺血、缺氧性疾病的腦保護劑。
1 性狀
試制樣品三批，均為白色凍干塊狀物，根據(jù)鹽酸賴氨酸中國藥典2000年版標準對于性狀的規(guī)定，確定本品性狀為白色凍干塊狀物。
2 鑒別
2.1 分別取三批樣品適量(約相當于鹽酸賴氨酸0.3 g)，加水使溶解并稀釋成5 ml，加茚三酮約2 mg，加熱，結(jié)果三批樣品溶液均顯藍紫色。
2.2 分別取三批樣品適量，依據(jù)(中國藥典2000年版二部附錄Ⅲ)中氯化物的鑒別反應，進行操作，結(jié)果三批樣品均顯正反應。
3 檢查
3.1 pH值 分別取三批樣品適量，用水制成每1 ml含鹽酸賴氨酸300 mg的溶液，照pH值測定法(中國藥典2000年版二部附錄VI H)，儀器采用上海理達pHS-25型數(shù)字式酸度計，測定三批樣品pH值，結(jié)果分別為5.4、5.4、5.5。
3.2 澄明度
分別取三批樣品適量，依據(jù)中華人民共和國衛(wèi)生部標準WS1-362(B-121)-91澄明度檢查細則檢查。試驗儀器為B-2型(天津大學)結(jié)果符合規(guī)定。
3.3 其他氨基酸
3.3.1 測定方法的確定 由于本品的處方中未加任何輔料，所以參考中國藥典2000年版二部中鹽酸賴氨酸的其他氨基酸測定方法擬定本品的測定方法為薄層色譜法。
3.3.2 方法確定試驗 取鹽酸賴氨酸原料適量，分成4份，兩份分別加10%鹽酸、10%氫氧化鈉適量，一份于350℃加熱4 h，另一份加水使溶解，分別制成每1 ml含鹽酸賴氨酸16 mg的溶液;照薄層色譜法(中國藥典2000年版附錄V B)試驗，吸取上述4種溶液5 μl，分別點于同一硅膠G薄板上，以正丙醇-氨溶液(2∶1)為展開劑，展開后，晾干，在100℃干燥10 min，放冷，噴以茚三酮的丙酮溶液(1→50)，在80℃干燥5 min，立即檢視，結(jié)果顯示本品在酸性環(huán)境下穩(wěn)定，在堿性環(huán)境下不太穩(wěn)定，有少量雜質(zhì)出現(xiàn)，高溫環(huán)境下分解。
3.3.3 其他氨基酸的測定 分別取三批樣品適量，加水制成每1 ml中含鹽酸賴氨酸16 mg的溶液;精密量取上述溶液適量，加水稀釋成每1 ml中含鹽酸賴氨酸80 μg的溶液，作為對照溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版附錄V B)試驗，吸取上述兩種溶液5 μl，分別點于同一硅膠G薄板上，以正丙醇-氨溶液(2∶1)為展開劑，展開后，晾干，在100℃干燥10 min，放冷，噴以茚三酮的丙酮溶液(1→50)，在80℃干燥5 min，立即檢視，供試品溶液所顯雜質(zhì)斑點的顏色，與對照溶液的主斑點比較，不得更深(0.5%)。結(jié)果三批樣品均符合規(guī)定。
3.4 干燥失重 取本品適量,精密稱定，在105℃干燥3 h，按(中國藥典2000年版附錄Ⅷ L)，減失重量不得過5.0%。結(jié)果符合規(guī)定
3.5 裝量差異 按照中國藥典2000年版二部附錄I B檢查，裝量差異限度為±5.0%。取本品5瓶，除去標簽、鋁蓋，容器外壁用乙醇洗凈，室溫干燥，精密稱定每瓶重量。傾出內(nèi)容物，容器用水、乙醇洗凈，室溫干燥后，再分別精密稱定每一容器的重量。求出每1瓶裝量和平均裝量。三批樣品裝量檢查見附表5。結(jié)果均符合規(guī)定。
3.6 無菌檢查
各取三批樣品5支，分別加入0.9%滅菌氯化鈉溶液100 ml中，使溶解，用薄膜過濾法處理后，依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄XI H)，結(jié)果三批樣品均符合規(guī)定。
3.7 熱原 各取三批樣品適量，加氯化鈉注射液制成每1 ml中含鹽酸賴氨酸22.5 mg的溶液，依法(中國藥典2000年版二部附錄Ⅺ D)，按靜脈推注法給。劑量按家兔質(zhì)量每1 kg注射10 ml,應符合規(guī)定。
3.8 含量測定
3.8.1 測定方法的確定 由于本品的處方中未加任何輔料，所以參考中國藥典2000年版二部中鹽酸賴氨酸的含量測定方法擬定本品的測定方法為高氯酸滴定法。
3.8.2 測定方法 取本品適量(約相當于鹽酸賴氨酸80 mg), 精密稱定，加入冰醋酸25 ml和醋酸汞試液5 ml，加熱60℃~70℃使溶解，照電位滴定法(中國藥典2000年版二部附錄VII A)，用高氯酸滴定液(0.1 mol/L)滴定，并將滴定結(jié)果用空白試驗校正。每1 ml的高氯酸滴定液(0.1 mol/L)相當于9.133 mg的C�6H�14�N�2O2・HCl。
3.8.3 回收率試驗
3.8.3.1 空白試驗 不加鹽酸賴氨酸，用上述方法滴定，結(jié)果消耗高氯酸滴定液(0.105 3 mol/L)0.02 ml。
3.8.3.2 回收率 分別精密稱取鹽酸賴氨酸63.5、64.8、65.1、78.3、80.6、82.3、97.2、96.5、95.7 mg用上述方法滴定，結(jié)果見表1。
3.8.4 含量測定 分別取三批樣品裝量差異項下的內(nèi)容物適量(約相當于鹽酸賴氨酸80 mg), 精密稱定，加入冰醋酸25 ml和醋酸汞試液5 ml，加熱60℃~70℃使溶解，照電位滴定法(中國藥典2000年版二部附錄VII A)，用高氯酸滴定液(0.1 mol/L)滴定，并將滴定結(jié)果用空白試驗校正。每1 ml的高氯酸滴定液(0.1 mol/L)相當于9.133 mg的C�6H�14�N�2O2・HCl。結(jié)果見表2。
4 結(jié)論
目前臨床常用鹽酸賴氨酸主要有注射劑，在常溫下保存性質(zhì)不穩(wěn)定，從而影響鹽酸賴氨酸注射液的臨床應用。注射用鹽酸賴氨酸為凍干粉針劑，藥品處于固態(tài)比其處在溶液狀態(tài)穩(wěn)定，臨床應用安全性更強，毒副作用更小，所以具有更廣闊的市場前景。
參考文獻
1 國家食品藥品監(jiān)督管理局.標準(試行).YBH02382005.
注射用鹽酸頭孢替安無菌檢查方法【2】
【摘 要】本文對各規(guī)格注射用鹽酸頭孢替安的無菌檢查方法進行了論述，介紹其試驗過程及注意事項。
【關鍵詞】無菌檢查法、注射劑、鹽酸頭孢替安
(1) 供試品溶液制備：
規(guī)格2.0g取供試品20支，每支分別加0.9%無菌氯化鈉溶液6ml使溶解，再分別吸出3ml轉(zhuǎn)移至500ml 0.9%無菌氯化鈉溶液中，搖勻，制成約40mg/ml的供試溶液;
規(guī)格1.0g取供試品20支，每支分別加適量0.9%無菌氯化鈉溶液使溶解后，全部轉(zhuǎn)移至500ml 0.9%無菌氯化鈉溶液中，搖勻，制成約40mg/ml的供試溶液;
規(guī)格0.5g取供試品20支，每支分別加適量0.9%無菌氯化鈉溶液使溶解后，全部轉(zhuǎn)移至500ml 0.9%無菌氯化鈉溶液中，搖勻，制成約20mg/ml的供試溶液;
規(guī)格0.25g 取供試品30支，每支分別加適量0.9%無菌氯化鈉溶液使溶解后，全部轉(zhuǎn)移至500ml 0.9%無菌氯化鈉溶液中，搖勻，制成約15mg/ ml的供試溶液;
(2)薄膜過濾：
將上述制備好的供試品溶液置3個濾筒中同時過濾，每筒過濾供試液約170ml;以加入青霉素酶的0.9%無菌氯化鈉溶液為沖洗液，總沖洗量1000 ml(預先加入青霉素酶1支，2ml/支，酶活力不低于300萬單位/ ml)，分次沖洗，即單筒沖洗量約300ml，加酶不低于200萬單位/筒;以大腸埃希菌為陽性對照菌，依法檢查(《中國藥典》2010年版二部附錄XI H)，應符合規(guī)定。
驗證用具：
1 供試品
注射用鹽酸頭孢替安2.0g(批號B201012302、B201012304 、B201012306)
2 培養(yǎng)基
由北京陸橋技術有限責任公司及奧博星生物技術有限責任公司提供
1 硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基 批號：100925
2 改良馬丁培養(yǎng)基 批號：100611
3 營養(yǎng)肉湯培養(yǎng)基 批號：091010
4 玫瑰紅鈉瓊脂培養(yǎng)基 批號：20100405
5 營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基 批號：20100306
驗證試驗用菌種名稱及其編號：由中檢所提供
1 金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)[CMCC(B) 26003];
2 枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)[CMCC(B)63501];
3 大腸埃希菌(Escherichia coli) [CMCC(B)44102];
4 生孢梭菌(Clostridium sporogenes)[CMCC(B)64941];
5 白色念珠菌(Candida albicans)[CMCC(F)98001];
6 黑曲霉(Aspergillus niger)[CMCC(F)98003]。
青霉素酶(2 ml/支，酶活力不低于300萬單位/ml)
驗證步驟：
1.1 菌液的制備
(1)接種金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、枯草芽孢桿菌的新鮮培養(yǎng)物至營養(yǎng)肉湯培養(yǎng)基中，接種生孢梭菌的新鮮培養(yǎng)物至硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基中，于30～35℃培養(yǎng)18～24小時;接種白色念珠菌的新鮮培養(yǎng)物至改良馬丁培養(yǎng)基中，于23～28℃培養(yǎng)24～48小時;分別取上述培養(yǎng)物1ml，加至9ml 0. 9%無菌氯化鈉溶液中，10倍稀釋至10-7、10-7、10-5、10-6，10-5，制成每1ml含菌數(shù)小于100cfu/ml的菌懸液，混勻備用。
(2)取經(jīng)23～28℃培養(yǎng)5-7天的黑曲霉改良馬丁瓊脂斜面培養(yǎng)物，加入3-5ml含0.05%(ml/ml)聚山梨酯80的0.9%無菌氯化鈉溶液將孢子洗脫，然后，用管底部有一圓孔并帶有薄的無菌棉花的無菌試管濾出孢子懸液至無菌空試管中，再用上述0.9%無菌氯化鈉溶液制成每1ml含孢子數(shù)小于100cfu孢子懸液，混勻備用。
(3)菌液計數(shù)：分別取上述細菌菌液和真菌菌液1m加入培養(yǎng)皿，每種菌液做平行2皿，注入相應瓊脂培養(yǎng)基15～20ml。細菌30～35℃培養(yǎng)48小時;真菌23～28℃培養(yǎng)72小時。
(4)判斷標準
每1ml菌液中含菌數(shù)小于100cfu。
(5)計數(shù)結(jié)果：見無菌檢查法驗證試驗記錄表1。
2.2 產(chǎn)品驗證
(1)供試品溶液制備：
1)供試品溶液制備：取供試品20支，每支分別加0.9%無菌氯化鈉溶液6ml使溶解，再分別吸出3ml轉(zhuǎn)移(1/2量轉(zhuǎn)移)至500ml 0.9%無菌氯化鈉溶液中，制成約20mg/ml的供試溶液，搖勻備用。
(2)方法驗證：
2)試驗組：取一全封閉集菌培養(yǎng)器(三筒)，將上述其中1份供試液按薄膜過濾法置3個濾筒中過濾(每筒過濾供試液約170ml，含供試品約6. 6g)。供試液過濾后，用總量1000ml的0.9%無菌氯化鈉溶液(預先加入青霉素酶1支，2 ml/支，酶活力不低于300萬單位/ ml)同時沖洗三個濾筒，單筒沖洗量約300 ml，分次沖洗，每次100ml，每次過濾前應充分振搖。
沖洗液過濾后，三筒均注入硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基100ml，其中一筒不加菌液，作為本次試驗的供試品對照，供試品對照應無菌生長;另外兩筒，一筒加入上述1.1中制備好的大腸埃希菌試驗菌液1ml，一筒加入金黃色葡萄球菌試驗菌液1ml，同法操作，共做3組，6種試驗菌及相應培養(yǎng)基逐一進行驗證，將所有培養(yǎng)基筒置規(guī)定條件下培養(yǎng)觀察。
3)對照組：另取一全封閉集菌培養(yǎng)器，不過濾供試品和沖洗液，直接注入硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基100ml，并加入上述1.1中制備好的大腸埃希菌試驗菌液1 ml，作為對照。同法操作，6種試驗菌及相應培養(yǎng)基逐一進行驗證，將所有培養(yǎng)基筒置規(guī)定條件下培養(yǎng)觀察。
4)陰性對照組：另取一全封閉集菌培養(yǎng)器，各過濾沖洗用0.9%無菌氯化鈉溶液300ml后，再分別加入硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基和改良馬丁培養(yǎng)基各100ml，置規(guī)定條件下培養(yǎng)觀察。
5)培養(yǎng)：硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基筒30-35℃培養(yǎng)3天;改良馬丁培養(yǎng)基筒23-28℃培養(yǎng)5天，每天觀察并記錄結(jié)果。
6)試驗結(jié)果：見無菌檢查法驗證試驗記錄表2。
3 結(jié)果判斷
該品種按上述方法進行驗證試驗，各對照管培養(yǎng)48～72小時均生長良好;與對照管比較，含供試品各容器中的試驗菌均生長良好;供試品對照管及陰性對照管培養(yǎng)5天，均無菌生長。試驗結(jié)果表明：該供試品在此檢驗量和檢驗條件下抑菌作用可忽略不計，故可照此方法進行該品種的無菌檢查，根據(jù)中國藥典2010年版附錄XIH的相關規(guī)定及各試驗菌生長情況，陽性對照菌為大腸埃希菌。
4 結(jié)論
注射用鹽酸頭孢替安(2.0g)無菌檢查法：
采用薄膜過濾法，取供試品20支，每支分別加0.9%無菌氯化鈉溶液6ml使溶解，再分別吸出3ml轉(zhuǎn)移(1/2量轉(zhuǎn)移)至500ml 0.9%無菌氯化鈉溶液中，搖勻，制成約40mg/ml的供試液;將上述供試液置3個濾筒中同時過濾，每筒過濾供試液約170ml;供試液過濾后，用總量1000 ml的0.9%無菌氯化鈉平均沖洗3個濾筒，并預先在沖洗液中加入1支青霉素酶(2 ml/支，酶活力不低于300萬單位/ ml)，分次沖洗，即單筒沖洗量不少于300ml/筒，加酶不低于200萬單位/筒;陽性對照菌為大腸埃希菌;其他操作依據(jù)中國藥典2010年版。
注射用鹽酸氨溴索與頭孢匹胺存在配伍禁忌【3】
[關鍵詞] 鹽酸氨溴索; 頭孢匹胺; 配伍禁忌
在兒科，呼吸系統(tǒng)疾病屬于一種常見病、多發(fā)病，而且患兒在患有呼吸系統(tǒng)疾病時，大多會出現(xiàn)氣道分泌物堆積，痰液粘稠不易咳出。臨床上除了用抗生素以外，還常同時加用一些化痰藥。我們在為患兒進行靜脈輸液的過程中，發(fā)現(xiàn)鹽酸氨溴索與頭孢匹胺聯(lián)合應用時存在配伍禁忌，現(xiàn)報道如下：
1 臨床資料 臨床工作中，我們將5%葡萄糖 150ml內(nèi)加入注射用頭孢匹胺1.0g為患兒靜脈輸液，在輸液過程中更換注射用鹽酸氨溴索7.5mg，輸液管中立即出現(xiàn)白色泡沫樣絮狀物，當即更換輸液管，將注射用鹽酸氨溴索緩慢靜脈滴注，滴完后用生理鹽水20ml沖管，然后再靜脈輸入頭孢匹胺。觀察患兒病情變化，未發(fā)生不良反應。
2 實驗方法 我們按臨床實際應用配置方法，將注射用頭孢匹胺1.0g/支(湖南方盛制藥股份有限公司)溶于5%葡萄糖150ml中，然后加入鹽酸氨溴索7.5mg(哈爾濱三精艾富西藥業(yè)有限公司),瓶內(nèi)立即出現(xiàn)白色泡沫樣絮狀物，將其搖勻放置，24小時沉淀物不消失。
3 結(jié)論 注射用鹽酸氨溴索與頭孢匹胺之間確實存在配伍禁忌，在臨床工作中，應避免此2中藥物在同一容器中一起使用，如必須在輸液過程中同時使用時，需待一種藥完全輸完后，再更換輸液管或用生理鹽水沖管后再輸另一種藥，以免對患兒造成不良傷害。
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