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固體分散體技術改善長春西汀溶出特性的研究論文
目的 采用固體分散體技術改善長春西�。╒IN）的體外溶出特性。方法 分別以PEG6000、PVPK30為載體，用熔融法、溶劑法制備長春西汀固體分散體，差熱分析、X?射線粉末衍射分析以鑒別藥物在載體中的存在狀態(tài)，并進行了穩(wěn)定性試驗和體外溶出度試驗，考察載體的用量、載體中加入表面活性劑的用量和溶出介質(zhì)對藥物溶出特性的影響。結(jié)果 VIN?PEG6000固體分散體中藥物部分以分子狀態(tài)分散，部分以微晶分散；VIN?PVPK30固體分散體中藥物以無定形狀態(tài)存在；VIN?PVPK30的藥物溶出好于VIN?PEG6000，但穩(wěn)定性不如VIN?PEG6000；載體的用量、表面活性劑的用量和溶出介質(zhì)對藥物溶出有一定影響。結(jié)論 長春西汀固體分散體VIN?PEG6000?十二烷基硫酸鈉（1∶6∶0.8）能顯著提高藥物的溶出速度和程度。Abstract:Objective To prepare vinpocetine（VIN） solid dispersion（SD） and improve the dissolution profile of vinpocetine. Methods VIN?SD was prepared with PEG6000，PVPK30 as carriers by melting or solvent methods. Differential thermal analysis and powder X?ray diffraction were used to determine the status of drug in carriers. The effects of the carrier ratio, surfactant ratio and dissolution media on the stability and the dissolution characteristics in vitro were studied. Results Vinpocetine in VIN?PEG6000?SD existed partly as molecules and partly as fine crystals. Vinpocetine in VIN?PVPK30?SD existed as non?crystals. The dissolution of vinpocetine?PVPK30 was higher than VIN?PEG6000?SD, but the stability of VIN?PVPK30 was lower. The dissolution of the solid dispersion was influenced by carrier ratio, surfactant ratio and dissolution media.Conclution VIN?PEG6000?surfactant（1∶6∶0.8）?SD can improve the dissolution of vinpocetine.
Key words: vinpocetine; solid dispersion; PEG6000; PVPK30；surfactant; dissolution in vitro
固體分散體（SD）技術是藥劑學中增加難溶性藥物的生物利用度方法之一，可使藥物處于高度分散狀態(tài)，提高藥物的溶解度，加快藥物的溶出速率，對提高藥物生物利用度具有重要意義［1］。長春西汀（vinpocetine,VIN）幾乎不溶于水，生物利用度低(7%)，臨床上常用于改善腦栓塞后遺癥、腦出血后遺癥等［2］。為增加其溶出度，提高其生物利用度而更好地發(fā)揮療效，本文以聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)和PEG6000為載體，制備長春西汀固體分散體(VIN?SD)，采用差熱分析、X?射線粉末衍射分析法鑒別藥物在載體中的存在狀態(tài)，并進行了體外溶出度測定，為進一步開發(fā)長春西汀新制劑提供實驗依據(jù)。
1 藥品與儀器
長春西�。╒IN，進口分裝，純度99.9%，批號：AET061095?000）；長春西汀片（東北制藥總廠，批號：20041101）；PVPK30(PVP,上�；瘜W試劑公司)；PEG6000(PEG，上海浦東高南化工廠)；十二烷基硫酸鈉（SDS，沈陽市新西試劑廠）；甲醇（色譜純），其他試劑均為分析純。
BCZ?8A智能溶出儀（天津大學精密儀器廠）；FA1104電子天平（上海精密科學儀器廠）；UV?2201紫外分光光度計(日本島津)；CDR?1差熱分析儀(上海天平儀器廠)；XD?3A型X?射線粉末衍射儀(日本島津)。
2 方法與結(jié)果
2.1 制備方法
2.1.1 VIN?PEG?SD 采用熔融法，按質(zhì)量比1∶2，1∶4，1∶6，1∶8，1∶10準確稱定VIN和PEG,加入（或不加入）一定量的SDS，在（70±2）℃水浴上加熱熔融，攪拌；使藥物充分分散在載體中后，立即迅速移至-40 ℃冰箱中，劇烈攪拌至固化，再繼續(xù)冷卻1 h后取出，放在干燥器內(nèi)數(shù)日，粉碎，過5號篩，保存?zhèn)溆谩?br />
2.1.2 VIN?PVP?SD采用溶劑法，按質(zhì)量比1∶2，1∶4，1∶6，1∶8，1∶10準確稱定藥物VIN和PVP,用適量的CH2CL2攪拌溶解得澄明溶液，在（60±2）℃水浴上揮去溶劑，再將其放在50 ℃電熱恒溫干燥箱內(nèi)，24 h后取出粉碎，過5號篩，干燥器內(nèi)保存?zhèn)溆谩?br />
2.1.3 物理混合物（PM）的制備 按比例準確稱定VIN及PEG、PVP (均過5號篩),按等量遞增原則于乳缽中混勻，保存?zhèn)溆谩?br />
2.2 理化性質(zhì)鑒別
2.2.1 差熱分析 條件：升溫速率10 ℃·min-1；差熱量程為±50 μV；升溫范圍30～500 ℃；氣氛為靜態(tài)空氣。差熱分析(DTA)見圖1，結(jié)果表明VIN在150.7 ℃有1個特征峰，是VIN的結(jié)晶吸熱峰；PEG6000在68.3 ℃附近有1個熔融峰；PVPK30在87.5 ℃附近有1個水分蒸發(fā)峰，在428.2 ℃左右有1個較寬的熔融峰。VIN?PEG?SD以及物理混合物的圖譜中VIN的吸熱峰均消失，分析原因，對于SD來說可能由于結(jié)晶被抑制，而物理混合物是因為載體在升溫過程中，PEG先熔化并作為VIN的良好溶劑使VIN結(jié)晶被溶解于熔融的載體中，同時PEG的量較大，因而不顯出VIN的結(jié)晶吸熱峰。VIN?PVPK30物理混合物的圖譜中出現(xiàn)VIN的吸熱峰，而VIN?PVP?SD的圖譜中未出現(xiàn)VIN的吸熱峰，說明VIN?PVP?SD中藥物以非晶態(tài)存在。
2.2.2 X?射線粉末衍射分析條件：銅靶，高壓強度40 kV;管電流100 mA;發(fā)散、散射和接受狹縫分別為1°,1°,0.3 mm;測速4 °·min-1。X?射線衍射見圖2。結(jié)果表明VIN在11°～25°之間有多個強的結(jié)晶衍射峰，PEG在19°和22°處有2個強的衍射峰。物理混合物的譜線中VIN和PEG的各特征峰均明顯存在，而在固體分散體譜線中，VIN在11°～18°之間特征峰明顯減弱或部分消失，說明VIN在PEG固體分散體中部分以分子狀態(tài)分散，部分以微晶狀態(tài)分散。PVPK30在10°和20°處有2個寬的衍射峰，物理混合物的譜線中VIN和PVPK30的各特征峰均明顯存在，而在固體分散體譜線中，VIN特征峰消失，說明VIN在PVPK30固體分散體中部分以非晶態(tài)存在。
A.VIN原料藥；B.PEG6000；C.VIN?PEG(1∶6)?PM;D.VIN?PEG(1∶6)?SD；E.PVPK30；F.VIN?PVP(1∶6)?PM; G.VIN?PVP(1∶6)?SD
圖1 VIN?SD的DTA曲線（略）
Fig.1 DTA profiles of VIN?SD
A.VIN原料藥；B.PEG6000；C.VIN?PEG(1∶6)?PM; D.VIN?PEG(1∶6)?SD;E.VIN? PVP(1∶6)?PM；F.PVPK30; G.VIN? PVP(1∶6)?SD
圖2 VIN?SD的Ｘ?射線衍射曲線（略）
Fig.2 Powder X?ray diffraction patterns of VIN?SD
2.3 穩(wěn)定性試驗 將制備的VIN?PEG(1∶6)?SD和VIN?PVP(1∶6)?SD放于75%RH、40 ℃恒溫箱中放置3個月，測定含量和溶出度參數(shù)（t50），見表1。結(jié)果表明VIN?PEG(1∶6)?SD與0個月相比，各項指標變化不大，在允許范圍內(nèi)，說明該固體分散物穩(wěn)定性良好。而VIN?PVPK30(1∶6)?SD隨著時間的延長，含量有所降低，外觀有點發(fā)黃，藥物溶出也明顯下降�？赡苁怯捎赑VPK30形成的固體分散物雖能顯著提高藥物體外溶出速率，但老化現(xiàn)象嚴重，PVP易吸潮，藥物遇水溶解成過飽和溶液，以結(jié)晶形式析出，且促進了VIN的酯水解。
表1 VIN?SD的穩(wěn)定性試驗結(jié)果（略）
Tab.1 Stability of VIN?SD
2.4 體外溶出度試驗
2.4.1 測定波長的確定 精密稱取恒重的VIN 10 mg，置于100 mL容量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻。精密量取此液3 mL，置10 mL容量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，得VIN溶液，同法配制PEG?6000,PVP，SDS的溶液，在200～400 nm波長范圍內(nèi)進行掃描。VIN在274 nm處有最大吸收，其他輔料在此波長無干擾。
2.4.2 標準曲線 精密稱取恒重的VIN 10 mg，置100 mL容量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻。精密分別吸取上述溶液0.3、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0 mL,加入10 mL容量瓶中，用甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，得到質(zhì)量濃度為3、5、10、15、20、25、30 μg·mL-1的溶液，以甲醇為空白，在274 nm波長處測定紫外吸收，以吸光度（Ａ）對質(zhì)量濃度（ρ）作線性回歸，得標準曲線方程：ρ=30.017Ａ+0.026,ｒ=0.9999。
2.4.3 溶出度測定方法按《中國藥典》(2005版)附錄X C中有關槳法規(guī)定進行，轉(zhuǎn)速100 r·min-1,水浴溫度(37±0.5) ℃,溶出介質(zhì)900 mL。投藥量相當于VIN 20 mg，分別于5、10、15、20、30、45、60 min取樣5 mL,0.45 μm微孔濾膜濾過，同時補充同溫度5 mL的溶出介質(zhì)，取續(xù)濾液進行紫外吸收度測定。結(jié)果代入標準曲線計算濃度，并換算成累積溶出百分率。
2.4.4 藥物溶出曲線的影響因素
2.4.4.1 不同載體及載體的不同用量對藥物溶出的影響 比較“2.1”項下制備的兩種固體分散體及其物理混合物中的藥物溶出特性，并比較不同比例的VIN?PEG?SD中的藥物溶出特性；溶出曲線見圖3。對溶出度結(jié)果用Weibull分布模型擬合，求算溶出參數(shù)t50(藥物溶出50%所需時間),td(藥物溶出63.2%所需時間)并進行方差分析，見表2。結(jié)果表明在相同比例下，PVPK30載體中藥物溶出速率大于PEG，兩組均與VIN原料組有顯著性差異；VIN?PEG?SD隨著PEG比例的增加，藥物溶出速率也隨之提高。VIN?PEG?SD比例1∶6，1∶8，1∶10間藥物溶出參數(shù)無顯著性差異，與物理混合物VIN?PEG（1∶6）溶出參數(shù)間有顯著性差異。這表明制備的固體分散體在體外可顯著提高VIN的溶出程度和速度。
圖3 不同載體及比例的VIN?SD在甲醇?水（30∶70）中的溶出曲線(n=5)（略）
Fig.3 Cumulative dissolution profile in methanol?water (30∶70) solution of VIN?SD prepared by different carriers at various weight ratios (n=5)
表2 不同載體及不同比例的VIN?SD在甲醇?水（30∶70）中的溶出參數(shù)（n=5）（略）
Tab.2 In vitro dissolution parameters in methanol?water (30∶70) solution of vinpocetine solid dispersion prepared by different carriers at various weight ratios（n=5）
與VIN原料藥比較：*P<0.05,**P<0.01
2.4.4.2 表面活性劑的加入對藥物溶出的影響 比較不加入和加入不同量的SDS的VIN?PEG(1∶6)?SD中的藥物溶出特性，溶出曲線圖見圖4，溶出參數(shù)見表3，結(jié)果表明表面活性劑的加入對藥物溶出有促進作用，且隨著表面活性劑量的增加，藥物溶出也隨之提高。
圖4 VIN?PEG(1∶6)?SD中加入不同量SDS的溶出曲線（略）
Fig.4 Cumulative dissolution profile of VIN?PEG(1∶6) ?SD with different weight of SDS (n=5)
表3 VIN?PEG（1∶6）?SD中加入不同量的SDS的溶出參數(shù)（n=5）（略）
Tab.3 In vitro dissolution parameters of VIN?PEG（1∶6）?SD with different weight ratios of SDS(n=5)
SD比較：*P<0.05
2.4.4.3 不同的溶出介質(zhì)對藥物溶出的影響比較VIN?PEG（1∶6）?SD在以下幾種不同溶出介質(zhì)：蒸餾水（pH=6.5），人工腸液（pH=6.8），甲醇?水（體積比30∶70），甲醇?人工腸液（體積比30∶70）中的藥物溶出特性，溶出曲線見圖5。結(jié)果表明溶出介質(zhì)的選擇對VIN?F68?SDS（1∶6∶0.8）中藥物溶出有一定的影響，在甲醇?水（體積比30∶70）、甲醇?人工腸液（體積比30∶70）中的藥物溶出情況要顯著好于水（pH=6.5）和人工腸液（pH=6.8）。
圖5 VIN?PEG?SDS(1∶6∶0.8)在不同溶出介質(zhì)中的溶出曲線（略）
Fig.5 Cumulative dissolution profile of VIN?PEG?SDS(1∶6∶0.8 )in different dissolution media
3 討論
3.1 VIN幾乎不溶于水，為達到溶出所需要的漏槽狀態(tài)，本文采用了以下2種溶出介質(zhì)：甲醇?水（體積比30∶70），甲醇?人工腸液（體積比30∶70）；同時與非漏槽狀態(tài)的溶出介質(zhì)∶水和人工腸液（pH=6.8）進行了比較。雖然選擇的溶出介質(zhì)不同，但都可以從不同的側(cè)面反應所制備的固體分散體增加了藥物溶出的程度和速度。在非漏槽狀態(tài)的溶出介質(zhì)：水和人工腸液中，藥物溶出達到一定值后出現(xiàn)下降趨勢，可能是固體分散體中的藥物迅速溶出，釋放到介質(zhì)中，但由于VIN本身水溶解性太差，介質(zhì)中的藥物已達到飽和，已溶解的藥物可能重新聚集又從介質(zhì)中析出，但體內(nèi)狀態(tài)是漏槽狀態(tài)，溶解的藥物會不斷地被帶走，不斷地被吸收，因此選擇的溶出介質(zhì)要使溶出盡可能地模擬體內(nèi)的漏槽狀態(tài)。
3.2 本文選擇PEG6000和PVPK30作為VIN固體分散體的載體，PVPK30對藥物VIN的體外溶出作用要好于PEG6000，但VIN?PVPK30不如VIN?PEG6000固體分散體穩(wěn)定，故選擇PEG6000作為VIN固體分散體的載體。同時，近年來固體分散體的研究中出現(xiàn)了單一載體或混合載體加表面活性劑（如SDS）的趨勢，目的是進一步改善藥物的分散狀態(tài)，而且表面活性劑還有可能通過與腸黏膜的相互作用從而促進藥物的吸收［3］。本文最終采用的固體分散體組成為VIN?PEG6000?SDS（質(zhì)量比1∶6∶0.8），一方面可使藥物在固體分散體中保持高度分散的狀態(tài)，另一方面載體的表面活性可促使藥物迅速溶出和吸收。但有關VIN?PEG6000? SDS固體分散體的體內(nèi)吸收及生物利用度等情況有待進一步研究證實。
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