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藥品生產(chǎn)企業(yè)調(diào)查報告
對于許多寫調(diào)查報告的人來說,不知道這樣寫好各部分的內(nèi)容，今天小編就為大家準(zhǔn)備了一篇關(guān)于藥品生產(chǎn)企業(yè)調(diào)查報告范文，為大家提供參考。
藥品生產(chǎn)企業(yè)調(diào)查報告
無菌檢驗是無菌藥品出廠檢驗項目中關(guān)鍵項目之一，無菌檢驗方法的應(yīng)用可全面掌握測定方法，準(zhǔn)確檢測方法的有效性，并適用于試驗樣品的檢驗，有利于企業(yè)對藥品的質(zhì)量控制，確保藥品安全。
而檢驗涉及的操作人員、設(shè)施、設(shè)備、菌種、培養(yǎng)基等因素會直接影響無菌檢驗結(jié)果的可靠性。系統(tǒng)的、大范圍的對制藥企業(yè)的無菌檢驗實驗室進(jìn)行調(diào)研，旨在了解制藥企業(yè)無菌檢驗實驗室的日常運行情況和當(dāng)前存在的實際問題，對于促進(jìn)制藥企業(yè)加強質(zhì)量管理、改進(jìn)質(zhì)量檢驗工作、降低被污染產(chǎn)品投放市場的風(fēng)險、確保公眾用藥安全具有十分重要的現(xiàn)實意義。調(diào)研結(jié)果對于管理部門制定相關(guān)法規(guī)、起草檢查指南以及檢查員的現(xiàn)場檢查等也具有參考意義。
國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗中心于2014年組織上海市食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評中心、北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心、河北省食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評認(rèn)證中心、遼寧省藥品認(rèn)證中心、江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評中心、安徽省食品藥品審評認(rèn)證中心、河南省藥品審評認(rèn)證中心、廣東省食品藥品監(jiān)督管理局審評認(rèn)證中心8個省級藥品認(rèn)證檢查機構(gòu)，對轄區(qū)內(nèi)95家無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)的無菌檢驗實驗室運行情況進(jìn)行調(diào)研。調(diào)研的牽頭單位為上海市食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評中心，調(diào)研內(nèi)容涉及人員和培訓(xùn)、培養(yǎng)基的管理、菌種的管理、實驗室的布局和運行、主要設(shè)備、文件、實驗操作等7個方面，全面了解企業(yè)無菌檢查用實驗室的實際工作情況和運行現(xiàn)狀。
1、調(diào)研基本情況
北京、河北、遼寧、上海、江蘇、河南省(市）認(rèn)證中心按照企業(yè)的生產(chǎn)規(guī)模各選取10家企業(yè)；安徽省認(rèn)證中心對省內(nèi)26家無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)全部進(jìn)行了調(diào)研；廣東省認(rèn)證中心是通過隨機抽取的方式從廣州、深圳、珠海三市的藥品生產(chǎn)企業(yè)數(shù)據(jù)庫中抽取9家參研企業(yè)。95家無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)的企業(yè)性質(zhì)包括國有、民營、外商獨資、合資、股份制等，覆蓋生物制品、疫苗、粉針劑、凍干粉針劑、小容量注射劑、大容量注射劑、無菌原料藥、滴眼劑。調(diào)研采取現(xiàn)場檢查配合書面匯總的形式，各調(diào)研參加單位抽調(diào)富有經(jīng)驗的藥品GMP檢查員13名和微生物學(xué)專家組成調(diào)研小組，對每家企業(yè)調(diào)研12天�，F(xiàn)場檢查采用事先通知或不通知的方式進(jìn)行，采集的數(shù)據(jù)真實可信，調(diào)研結(jié)果能夠反映我國無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)無菌檢驗實驗室日常運行的現(xiàn)狀。
2結(jié)果和討論
2.1人員和培訓(xùn)
95家參研企業(yè)中各企業(yè)的實驗室人員總數(shù)占其所有直接從事藥品生產(chǎn)人員總數(shù)（含生產(chǎn)、質(zhì)保、物流等非銷售崗位）的比例為0.3%21%，從事無菌檢驗的人員人數(shù)為229人，從事無菌檢驗工作0.530年。多數(shù)從事無菌檢驗的人員具有大�；虮究茖W(xué)歷，并具備微生物學(xué)或相近專業(yè)的知識背景。
從事無菌檢驗的人員經(jīng)過相關(guān)培訓(xùn)和考核，包括各地藥品檢驗所、藥監(jiān)部門、制藥行業(yè)相關(guān)團體組織、公司內(nèi)部等舉行的培訓(xùn)，培訓(xùn)內(nèi)容包括微生物檢測技術(shù)、無菌檢查法、菌種管理及操作、培養(yǎng)基配制及滅菌、藥典、藥品GMP等內(nèi)容。檢驗人員、實驗室管理人員和質(zhì)量保證人員對實驗數(shù)據(jù)審批分工明確，職責(zé)清楚。
調(diào)研結(jié)果也顯示，個別企業(yè)的質(zhì)量保證人員對于無菌檢測知識掌握不全面，實驗管理人員對于偏差調(diào)查分析的能力不夠；部分企業(yè)個別上崗時間較短的操作人員檢驗操作不規(guī)范；部分企業(yè)對培訓(xùn)效果未進(jìn)行考核。
2.2培養(yǎng)基的管理
有93家參研企業(yè)無菌檢查用培養(yǎng)基為硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基和改良馬丁培養(yǎng)基等，符合《中國藥典》要求。有2家外資企業(yè)用硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基檢查細(xì)菌，根據(jù)《美國藥典》或《歐洲藥典》的要求用大豆酪蛋白消化肉湯或肉湯營養(yǎng)培養(yǎng)液(TSB)檢查霉菌，與我國藥典要求不同，但與《中國藥典》規(guī)定方法進(jìn)行過比較試驗。
95家參研企業(yè)中，有3家企業(yè)對培養(yǎng)基供應(yīng)商進(jìn)行了質(zhì)量評估，5家企業(yè)對培養(yǎng)基供應(yīng)商的書面材料進(jìn)行審查或核對培養(yǎng)基檢驗報告。絕大多數(shù)參研企業(yè)未對培養(yǎng)基供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量評估。
培養(yǎng)基配制和滅菌能按培養(yǎng)基使用說明書要求進(jìn)行并有記錄，但只有部分企業(yè)對培養(yǎng)基的滅菌程序進(jìn)行了驗證；近半數(shù)企業(yè)在培養(yǎng)基配制滅菌后未按藥典要求測pH值；10%的企業(yè)每次配制培養(yǎng)基都做靈敏度檢查，半數(shù)企業(yè)只對脫水培養(yǎng)基做靈敏度檢查，部分企業(yè)不做培養(yǎng)基靈敏度檢查；有1家企業(yè)未按規(guī)定條件貯藏培養(yǎng)基；部分企業(yè)配制滅菌后的培養(yǎng)基外包裝的標(biāo)記信息不全面。
2.3菌種的管理
參研企業(yè)無菌檢驗使用的標(biāo)準(zhǔn)菌株包括金黃色葡萄球菌、大腸埃希桿菌、枯草芽孢桿菌、黑曲霉、白色念珠菌、銅綠假單胞菌、生胞梭菌、大腸桿菌、乙型溶血性鏈球菌，符合《中國藥典》要求[1—2],標(biāo)準(zhǔn)菌株主要來源于認(rèn)可的國內(nèi)或國外菌種保藏機構(gòu)如中國食品藥品檢定研究院、中國醫(yī)學(xué)細(xì)菌菌種保藏管理中心、ATCC等。
90%的企業(yè)工作菌株的傳代次數(shù)和貯存方法、條件（斜面、甘油管等）基本符合要求。每支菌種均標(biāo)注有名稱、標(biāo)準(zhǔn)號、接種日期、傳代數(shù)。有10%的企業(yè)在菌種傳代過程中做菌落表面形態(tài)特征觀察及革蘭氏染色鏡檢觀察，有1家企業(yè)每年用細(xì)菌鑒定儀（vitek)對標(biāo)準(zhǔn)菌株進(jìn)行鑒定。
40%的企業(yè)不能提供菌種的來源證明；90%的企業(yè)在菌株定期轉(zhuǎn)種、傳代過程中未對純度、特性等關(guān)鍵指標(biāo)進(jìn)行確認(rèn)，也未制定相關(guān)程序；20%的企業(yè)菌種管理內(nèi)容不夠全面，無法追溯；1家企業(yè)從標(biāo)準(zhǔn)菌株傳代至工作菌株的操作過程未嚴(yán)格按照相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP)進(jìn)行操作和記錄，代次劃分不正確；1家生物制品企業(yè)無標(biāo)準(zhǔn)菌株。
2.4實驗室的布局和運行
實驗室包括有檢驗（無菌檢查）用潔凈室或隔離系統(tǒng)及陽性菌實驗室、培養(yǎng)區(qū)、培養(yǎng)基及實驗用具準(zhǔn)備（包括滅菌）區(qū)、樣品接收和儲存區(qū)、菌種貯存區(qū)。
無菌檢驗實驗室和陽性菌實驗室的設(shè)置一般采用3種方式：
�。�1)無菌檢驗實驗室、微生物限度檢查室和陽性菌實驗室三室分開，各自采用專用的空氣凈化系統(tǒng)和獨立的人、物流，均在萬級背景下的超凈工作臺或生物安全柜中進(jìn)行相關(guān)操作；
�。�2)無菌檢驗實驗室、微生物限度檢查室和陽性對照室三室分開，共用一套空氣凈化系統(tǒng)、人流，陽性菌實驗室空氣直排，均在萬級背景下的超凈臺下或生物安全柜進(jìn)行相關(guān)操作；
�。�3)無菌檢驗實驗室與微生物限度檢查室二室分開，共用一套空氣凈化系統(tǒng)，在1萬級背景下的超凈臺或生物安全柜中進(jìn)行相關(guān)操作，陽性菌實驗室為在非潔凈區(qū)內(nèi)單獨實驗室的生物安全柜內(nèi)進(jìn)行。
1家企業(yè)無菌檢驗試驗室單獨用一套隔離器系統(tǒng)，4家企業(yè)的無菌檢驗試驗室為B級背景下局部百級，1家企業(yè)無菌檢驗試驗室為10萬級背景下局部百級。50%的企業(yè)無菌檢查用潔凈區(qū)空調(diào)凈化系統(tǒng)連續(xù)開啟。企業(yè)參照生產(chǎn)用潔凈區(qū)的要求完成了有關(guān)的驗證和確認(rèn)工作，無菌檢查用潔凈區(qū)符合藥品GMP的要求。
90%的企業(yè)無菌檢驗室的人流、物流通道能夠嚴(yán)格區(qū)分，并制定相應(yīng)控制程序。無菌檢驗人員經(jīng)二次更衣后進(jìn)入無菌檢驗實驗室，試驗樣品均經(jīng)消毒劑擦拭或紫外燈照射或兩者并用后進(jìn)人無菌檢查實驗室。
少數(shù)企業(yè)存在無菌實驗室面積偏小、設(shè)施不能完全滿足要求、設(shè)備擺放不合理等現(xiàn)象。
2.5主要設(shè)備
參研企業(yè)無菌培養(yǎng)基的配制、培養(yǎng)等設(shè)施與檢驗工作量基本相匹配；均對培養(yǎng)基、器具滅菌設(shè)備、培養(yǎng)箱相關(guān)的計量器具按規(guī)定進(jìn)行了校準(zhǔn)并有標(biāo)識。80%的`企業(yè)對培養(yǎng)基的滅菌設(shè)備進(jìn)行確認(rèn)和驗證，其中，有10%的企業(yè)對滅菌設(shè)備進(jìn)行驗證時只使用了生物指示劑，但沒有連續(xù)監(jiān)測溫度。80%的培養(yǎng)基滅菌設(shè)備有自動溫度控制探頭但無自動記錄溫度的裝置。80%的企業(yè)培養(yǎng)箱（室）有溫度自動控制裝置，近半數(shù)企業(yè)進(jìn)行培養(yǎng)箱溫度分布均勻性驗證；90%的企業(yè)培養(yǎng)溫度每天定時觀測和記錄，10%的企業(yè)培養(yǎng)箱（室）有連續(xù)監(jiān)測溫度的裝置。
2.6文件
80%的企業(yè)能按無菌產(chǎn)品品種的無菌檢驗方法進(jìn)行驗證，并根據(jù)驗證結(jié)果制定無菌檢驗的操作規(guī)程。80%的企業(yè)無菌檢驗記錄內(nèi)容能包含關(guān)鍵的實驗細(xì)節(jié)，數(shù)據(jù)基本完整。10%的企業(yè)無菌檢驗記錄不及時，無菌檢驗原始記錄未包括偏差記錄、設(shè)備編號、檢驗規(guī)程的編號、培養(yǎng)基信息、陽性菌的配制等。
文件記錄以及實驗室數(shù)據(jù)對于無菌檢驗實驗室的質(zhì)量管理具有重要的意義。通過對實驗室原始數(shù)據(jù)及實驗規(guī)程、方法和設(shè)備（包括其維護和校準(zhǔn)）以及方法驗證數(shù)據(jù)的考察，可以對實驗室運作的全面情況、實驗人員的技術(shù)能力和全面質(zhì)量控制的過程有一個整體的評價。
2.7實驗操作
參研企業(yè)均制定了進(jìn)人無菌檢查實驗室的人員的更衣程序；物料、樣品經(jīng)擦拭消毒后進(jìn)人傳遞窗，并在傳遞窗內(nèi)經(jīng)紫外消毒后傳人無菌室；無菌檢驗的樣品量符合藥典的要求；部分企業(yè)建立了無菌檢查試驗超標(biāo)結(jié)果的調(diào)查處理標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，對無菌檢驗結(jié)果若出現(xiàn)陽性后所進(jìn)行的相關(guān)調(diào)查、復(fù)試的依據(jù)、產(chǎn)品的無菌性評價以及成品的放行等均進(jìn)行了規(guī)定。
個別企業(yè)上崗時間較短的操作人員，檢驗操作存在不規(guī)范之處；1家企業(yè)未按品種進(jìn)行無菌檢驗方法學(xué)驗證；1家企業(yè)雖進(jìn)行了產(chǎn)品無菌檢驗方法學(xué)驗證，但驗證中的樣品取樣量不正確；3家企業(yè)未按藥典要求做陽性菌對照試驗和陰性對照試驗；約10%的企業(yè)只做陰性對照而不做陽性對照試驗，這多為生物制品生產(chǎn)企業(yè)；約20%的企業(yè)對超標(biāo)結(jié)果未進(jìn)行系統(tǒng)的分析和記錄；個別企業(yè)出現(xiàn)陽性結(jié)果后未做調(diào)查分析就進(jìn)行復(fù)試；近半數(shù)企業(yè)空氣凈化系統(tǒng)不連續(xù)開啟，也未對自凈時間進(jìn)行確認(rèn)；個別企業(yè)在進(jìn)行無菌試驗時未對試驗環(huán)境進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，20%的企業(yè)只對超凈工作臺或生物安全柜進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測而不對1萬級背景區(qū)進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測。
3、調(diào)研結(jié)論及建議
參研企業(yè)無菌檢查實驗室的布局與設(shè)計充分考慮到了防止微生物污染和生物安全的要求，檢驗用試驗菌來自認(rèn)可的國內(nèi)或國外菌種保藏機構(gòu)的標(biāo)準(zhǔn)菌株，從事無菌檢查的人員基本具備微生物學(xué)或相近的專業(yè)知識教育背景，能按照藥品GMP及相關(guān)法規(guī)的要求對無菌藥品進(jìn)行無菌檢驗，產(chǎn)品的無菌檢驗記錄包含了關(guān)鍵的實驗細(xì)節(jié)。部分被調(diào)研企業(yè)在人員的專業(yè)知識及操作技能、菌種及培養(yǎng)基的管理、設(shè)施設(shè)備驗證、對無菌檢驗環(huán)境監(jiān)測等方面存在缺陷，個別企業(yè)在菌種傳代、無菌試驗復(fù)試、陽性對照試驗等方面還存在問題。綜上，提出建議如下：
(1) 由于部分參研企業(yè)對員工的培訓(xùn)還流于形式，培訓(xùn)效果不理想，質(zhì)量保證人員對無菌檢驗知識掌握不全面，個別管理人員對于偏差調(diào)查分析的能力不足。因此，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)組織實驗室全體人員進(jìn)行理論學(xué)習(xí)，明確無菌實驗室工作原理、環(huán)境要求，設(shè)置嚴(yán)格的工作流程，明確分工并強化責(zé)任技師有效的合作配合意識。同時，應(yīng)制定不同崗位人員的有針對性的培訓(xùn)計劃并組織實施和考核，考核不合格者不得上崗。檢查機構(gòu)在對藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行檢查時，除了核對人員的資質(zhì)外，應(yīng)注重對無菌檢查人員的專業(yè)知識、實際操作技能及分析和解決問題的能力進(jìn)行檢查。
(2) 針對部分企業(yè)在菌種及培養(yǎng)基采購、管理及使用過程中存在不規(guī)范之處，大部分企業(yè)不知道在菌株定期轉(zhuǎn)種、傳代過程中對其純度、特性等關(guān)鍵指標(biāo)進(jìn)行確認(rèn)的必要性，個別企業(yè)甚至出現(xiàn)菌種傳代代次劃分不正確的情況，建議制定藥品無菌檢驗、菌種管理、培養(yǎng)基管理的指導(dǎo)原則，指導(dǎo)制藥企業(yè)加強和規(guī)范對菌種、培養(yǎng)基的管理，使無菌檢驗更規(guī)范。應(yīng)強化監(jiān)管力度，盡快實行培養(yǎng)基的準(zhǔn)人制度。對生產(chǎn)培養(yǎng)基的廠家進(jìn)行認(rèn)證，尤其對生產(chǎn)無菌試驗培養(yǎng)基的廠家實行生產(chǎn)許可證制度，避免市場混亂無序。
(3) 部分企業(yè)在出現(xiàn)無菌試驗結(jié)果超標(biāo)時，未嚴(yán)格按《中國藥典》和藥品GMP的要求進(jìn)行必要的調(diào)查和分析就進(jìn)行復(fù)試，存在風(fēng)險。多數(shù)企業(yè)在發(fā)現(xiàn)無菌產(chǎn)品被污染時，缺乏對污染菌進(jìn)行鑒別的條件和經(jīng)驗。建議企業(yè)配置必要的設(shè)施和人員，對無菌檢驗檢出的污染菌及檢驗環(huán)境中的檢出菌進(jìn)行
分析和記錄，不斷積累數(shù)據(jù)，了解環(huán)境中微生物的分布狀況。
(4) 不同地區(qū)制藥企業(yè)無菌檢驗實驗室、微生物限度檢查實驗室、陽性菌實驗室的設(shè)置和布局存在較大差異，且對檢測環(huán)境監(jiān)測的頻次、取樣時間、取樣點布置等方面各企業(yè)都不盡相同。多數(shù)企業(yè)只動態(tài)檢測沉降菌，對浮游菌、操作人員手指、工作服表面、工作臺面不做監(jiān)測。企業(yè)應(yīng)根據(jù)藥品GMP(2010年修訂）及《中國藥典》（2010年版)的要求，改進(jìn)無菌實驗室布局，制定適合的環(huán)境監(jiān)測計劃。針對多數(shù)生物制品企業(yè)在無菌檢驗時沒有進(jìn)行陽性對照實驗的情況，企業(yè)應(yīng)根據(jù)《中國藥典》（2010年版)的要求設(shè)置陽性對照實驗室并按要求進(jìn)行陽性對照實驗。建議在對生物制品企業(yè)進(jìn)行監(jiān)督檢查時，將陽性對照實驗作為重點檢查的內(nèi)容。
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