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吡喹酮水凝膠栓劑在家兔體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究
摘要：目的 研究吡喹酮水凝膠栓劑經(jīng)直腸給藥后在家兔體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)及相對(duì)生物利用度。方法 取家兔12只，隨機(jī)分為口服給藥組和直腸給藥組二組，給藥后采用HPLC法測(cè)定血藥濃度。 結(jié)果 經(jīng)3p97藥動(dòng)學(xué)程序處理吡喹酮水凝膠栓劑經(jīng)直腸給藥的藥-時(shí)數(shù)據(jù)符合一房室開(kāi)放藥代動(dòng)力學(xué)模型，其相對(duì)生物利用度為173.2%。 結(jié)論 吡喹酮水凝膠栓劑的生物利用度是口服給藥的1.7倍，具有一定的開(kāi)發(fā)價(jià)值。
關(guān)鍵詞：:吡喹酮水凝膠栓劑;高效液相色譜法;藥動(dòng)學(xué);生物利用度
吡喹酮(praziquantel,PZQ)是人工合成的吡嗪異喹啉衍生物，為一種高效、廣譜的抗血吸蟲(chóng)和抗絳蟲(chóng)藥。目前臨床應(yīng)用的吡
喹酮制劑主要是片劑和膠囊,但口服用藥首過(guò)效應(yīng)大,生物利用度低,使用受到一定限制。溫敏水凝膠是一種智能高分子材料，能隨環(huán)境溫度的變化發(fā)生可逆性的膨脹-收縮，高溫收縮型水凝膠在溫度低于低溫臨界溶解溫度(lower critical solution temperature，LCST)時(shí)，凝膠在水中形成良好的水化狀態(tài)，溫度升高，凝膠脫水收縮[1-3]，利用此性質(zhì)可以控制藥物的釋放。經(jīng)查閱國(guó)內(nèi)外有關(guān)文獻(xiàn),未見(jiàn)有吡喹酮水凝膠栓劑的報(bào)道，本文采用泊洛沙姆P407/P188[4-5]制備了吡喹酮水凝膠栓劑，并采用HPLC法[6]檢測(cè)其經(jīng)直腸給藥后家兔體內(nèi)的血藥濃度、藥動(dòng)學(xué)和生物利用度。
1 儀器、試藥與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
1.1 儀器與試藥
美國(guó)Agilent公司1100高效液相色譜儀，DAD檢測(cè)器，色譜柱ZORBAx SB-C18(4.6 mm×250 mm,5 μm)，BF―2000氮?dú)獯蹈蓛x(上海八方世紀(jì)科技有限公司)。吡喹酮原料藥(上海菱玉貿(mào)易有限公司，9917%，批號(hào)0410031);吡喹酮標(biāo)準(zhǔn)品(中國(guó)藥品生物制品檢定所);吡喹酮水凝膠栓劑(2%，本室研制);地西泮對(duì)照品 (中國(guó)藥品生物制品檢定所提供);泊洛沙姆(德國(guó)，BASF公司提供);乙腈、甲醇均為色譜純;其他試劑均為分析純。
1.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
大白兔(由武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供)，體質(zhì)量(2.1±0.3) kg,雌雄各半。
2 實(shí)驗(yàn)方法及結(jié)果
2.1 色譜條件
色譜柱ZORBAxSB C18柱(4.6 mm×250 mm,5 μm) ，Agilent色譜工作站，DAD檢測(cè)器; 流動(dòng)相: 乙腈水(體積比70∶30);內(nèi)標(biāo): 地西泮;檢測(cè)波長(zhǎng):220 nm;靈敏度:0.02AUFS;流速:1.00 mL・min-1;紙速:0.25 cm・min-1。
2.2 標(biāo)準(zhǔn)溶液的制備
精密稱(chēng)取干燥至恒重的吡喹酮5.0 mg于100 mL量瓶中,加流動(dòng)相溶解后用流動(dòng)相稀釋配成5 μg・mL-1的標(biāo)準(zhǔn)液。精密稱(chēng)取干燥至恒重的地西泮5.0 mg于100 mL量瓶中,加流動(dòng)相溶解后用流動(dòng)相稀釋配成0.5 μg・mL-1的內(nèi)標(biāo)液。
2.3 血漿的處理
取空白血漿2份，各0.5 mL，置于10 mL具塞離心管中，其中1份加入適量吡喹酮標(biāo)準(zhǔn)液和20 μL內(nèi)標(biāo)液;各加入醋酸乙酯3 mL提取，振蕩2 min，以3 000 r/min離心，取有機(jī)層經(jīng)氮?dú)獯蹈�，殘留物�?00 μL流動(dòng)相溶解，取20 μL進(jìn)樣。藥物及內(nèi)標(biāo)物的保留時(shí)間分別為4.17和5.06 min,見(jiàn)圖1。
2.4 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備
取空白血漿0.5 mL，分別置于6只10 mL具塞離心管中，加入不同量吡喹酮標(biāo)準(zhǔn)液和內(nèi)標(biāo)液20 μL，配成每1 mL含吡喹酮0.05、0.1、0.5、1、2、5、10 μg的溶液，按“2.3”項(xiàng)下，以吡喹酮與內(nèi)標(biāo)峰面積比值(A)對(duì)吡喹酮質(zhì)量濃度(ρ)作線性回歸,得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程:A=-6.214 7+11.579 4ρ(r=0.997 3),最低檢測(cè)濃度(S/N≥3)為0.05 μg・mL-1。
2.5 回收率測(cè)定
取空白血漿精密加入已知量的吡喹酮，然后按“23”項(xiàng)下操作，測(cè)得吡喹酮與內(nèi)標(biāo)峰面積比值，代入標(biāo)準(zhǔn)曲線求出各樣品的濃度，將求得的濃度與已知加入的濃度相比，計(jì)算相對(duì)回收率，結(jié)果見(jiàn)表1。表1 回收率試驗(yàn)結(jié)果(略)
2.6 精密度測(cè)定
取空白血漿，精密加入低、中、高3種濃度的吡喹酮，按“2.3”項(xiàng)下操作，進(jìn)行日內(nèi)和日間精密度考察,日內(nèi)各濃度測(cè)定5次，連續(xù)測(cè)定5天，計(jì)算日內(nèi)、日間精密度結(jié)果見(jiàn)表2。表2 精密度試驗(yàn)結(jié)果(略)
2.7 血藥濃度的測(cè)定
取雌、雄各半的健康家兔12只,禁食24 h,分為2組,每組6只。口服給藥組以配制的2%ρ吡喹酮CMC-Na混懸液灌胃給藥。直腸給藥組以吡喹酮水凝膠栓劑經(jīng)直腸給藥,封閉肛門(mén)以免溢出。兩組給藥劑量均為40 mg/kg。給藥后,于0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、10 h自耳緣靜脈采血2 mL。血液用肝素抗凝,離心10 min(3500 r/min)分離血漿。然后按“2.3”項(xiàng)下操作制備血樣,進(jìn)樣20 μL進(jìn)行含量測(cè)定,藥時(shí)曲線見(jiàn)圖2。
2.8 藥動(dòng)學(xué)分析
利用3p97藥代統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)包對(duì)藥時(shí)曲線進(jìn)行不同的代謝模型擬合,直腸給藥和口服給藥均與一房室模型較為接近。分別對(duì)兩組家兔的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行計(jì)算,結(jié)果見(jiàn)表3。表3 藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)(略)
3 討 論
3.1 將吡喹酮作為治療藥物，以高溫收縮型水凝膠為載體，制備得吡喹酮水凝膠栓劑。其具有以下優(yōu)點(diǎn)：在體外呈凝膠，在體溫下很快膠凝;易于從肛門(mén)給藥而無(wú)異物感，從而提高患者用藥順應(yīng)性;對(duì)直腸有生物黏附性，給藥約數(shù)分鐘后即凝固成固體，不易遺漏;無(wú)首過(guò)效應(yīng),可大大提高其生物利用度;同時(shí)可減少對(duì)胃腸道刺激,降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。
3.2 從表3可知，直腸給藥組的吸收速率常數(shù)Ka為2.598 h-1，其最高血藥濃度Cmax為3.1073 μg・mL-1，達(dá)峰時(shí)間Tmax為3.078 h;口服給藥組吸收速率常數(shù)Ka為1.278 h-1，其最高血藥濃度Cmax為1.7258 μg・mL-1，達(dá)峰時(shí)間Tmax為2.146 h。這表明吡喹酮水凝膠栓劑的吸收優(yōu)于吡喹酮溶液;由于吡喹酮水凝膠栓劑處方中加入生物黏附劑，當(dāng)直腸給藥時(shí)栓劑不向前滑動(dòng)，藥物不會(huì)經(jīng)直腸上端靜脈吸收入肝門(mén)靜脈而被破壞,而經(jīng)直腸下端靜脈充分吸收后直接進(jìn)入大循環(huán),減少了藥物的首過(guò)作用而提高了生物利用度[7]，其相對(duì)生物利用度為173.2%，是口服給藥組的1.7倍。
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