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腫瘤藥物的研究現(xiàn)狀以及發(fā)展趨勢
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摘要:在如今的社會,人們一提到腫瘤就會色變,是的,腫瘤在目前的醫(yī)學(xué)界仍然是一個(gè)比較棘手的問題,也是對人的生命健康安全影響特別大的一種比較嚴(yán)重而且常見的一種病。但是我們也應(yīng)該看到隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展尤其是醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展,腫瘤藥物的新藥不斷的研發(fā)涌現(xiàn)。在抗腫瘤藥物的臨床上也已經(jīng)取得了很大的進(jìn)步,但是我們也應(yīng)該看到,這一系列的腫瘤藥物對人體的危害或者說是副作用是很大的,因此關(guān)于一種低毒的對人提損害比較小的藥物的研發(fā)就提上了藥物研發(fā)者的日程,本文主要分析了今年來腫瘤藥物的一個(gè)研究現(xiàn)狀,以及今后的發(fā)趨勢,并對此進(jìn)行了總結(jié)。
關(guān)鍵字:抗腫瘤;靶向藥物;治療性疫苗
一、抗腫瘤藥物的研發(fā)現(xiàn)狀
我們可以看到,在科學(xué)技術(shù)日新月異發(fā)展的今天社會,通訊也跟著快速發(fā)展?鼓[瘤藥物的研發(fā)狀況也跟著在飛速的緊張。在與腫瘤細(xì)胞分化和增殖的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑作為藥物目標(biāo),要尋找新的抗腫瘤藥效率,特異性,成為研究和開發(fā)的焦點(diǎn)相關(guān)聯(lián)的一些關(guān)鍵點(diǎn)。
從臨床研究的數(shù)量來看,抗癌藥物的研究目前處在所有藥物研發(fā)的首位。從第I~I(xiàn)V期臨床研究的角度數(shù),各類腫瘤藥物的研發(fā)狀況和腫瘤的發(fā)生情況大體上是比較吻合的(表1)。
從臨床研究階段來看,目前期臨床研究和大致相同的II期臨床研究的數(shù)量。然而,由于I期臨床試驗(yàn)不能全是在II期臨床試驗(yàn)中,因此可以預(yù)見的未來一段時(shí)間內(nèi),腫瘤耐藥性的II期臨床研究中的數(shù)量將減少?傮w而言,臨床研究Ⅲ較少的相位。
從臨床抗癌藥物研究領(lǐng)域的發(fā)展,數(shù)量最多的是美國的全球發(fā)展,涉及到最流行的國家類別。此外,開展對抗癌藥物的國家/地區(qū)為歐洲,中國和日本等更多的臨床研究。數(shù)據(jù)顯示,美國的癌癥臨床研究項(xiàng)目達(dá)到60996項(xiàng),歐盟為32872項(xiàng)。
臨床研究的藥物類別,小分子藥物等等。其中,小分子靶向治療有其特定的,針對性和實(shí)效性,患者耐受性好,不良反應(yīng)比較用細(xì)胞毒類藥物為低,成為抗腫瘤新藥研究的重點(diǎn)。此外,單克隆抗體靶向藥物對腫瘤相關(guān)表面抗原或單克隆抗體的特異性受體的特異性識別,因此該藥物直接向腫瘤細(xì)胞,提高藥物療效,減少藥物對循環(huán)系統(tǒng)的毒性和身體的其他部位,也具有在本一定數(shù)量的抗腫瘤藥物。
從抗癌藥物的上市,已成功開發(fā)出多種腫瘤靶向制劑,包括抗體和小分子靶向藥物。其中,單激酶靶抗腫瘤小分子藥物是最早的,最成功的,包括甲磺酸伊馬替尼( STI571 , Imatinibmesylate ) ,吉非替尼比(吉非替尼,易瑞沙) ,厄洛替尼(埃羅替尼的抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用的例子小分子化合物,特羅凱) ;小分子藥物的多靶點(diǎn)抗腫瘤,包括索拉菲尼(索拉非尼,多吉美) , Shunite鎳(舒尼替尼,舒尼替尼) ,風(fēng)扇吧, (凡德他尼, ZACTIMA ) , Rapati鎳(拉帕替尼,商品名Tykerb )
二、抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展和方向
通過幾十年的研討,雖然分子腫瘤學(xué)、分子藥理學(xué)等學(xué)科的開展,以及高通量挑選、組合化學(xué)、基因工程等技能的使用加快了藥物開發(fā)進(jìn)程,但人類面臨實(shí)體瘤仍然缺少高效的醫(yī)治手法。我們看到這幾年以來,對化療藥物效果機(jī)理的研究情況變得是越來的越深入,許多的針對腫瘤的藥物也變的越愛越多,為抗腫瘤藥物的研討帶來了期望。大體上這些年抗腫瘤藥物的研發(fā)為以下幾點(diǎn)動(dòng)態(tài):(1)有些針對化療藥有效果的藥物在腫瘤的其他的方面診治不具備優(yōu)勢,因此與化療、放療有共同療效的藥物,有望進(jìn)一步進(jìn)步效果;(2)效果、不良反應(yīng)和預(yù)后的猜測目標(biāo)正由臨床象征趣生物學(xué)象征開展;(3)雖然有新的藥物不斷的研發(fā),但是化療這一傳統(tǒng)的方法仍然無法替代。(4)根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的個(gè)性化醫(yī)治得到注重。
(一)分子靶向藥物分子靶向治療針對腫瘤異常的信號通路,具有高選擇性、低毒性和高治療指數(shù),可長期用藥,從而有可能使惡性腫瘤轉(zhuǎn)化為“慢性病”
目前,已有十余種分子靶向藥物被同意用于實(shí)體瘤醫(yī)治,還有數(shù)十種處于臨床研討中。分子靶向藥物已經(jīng)成為抗腫瘤新藥研制的首要方向,依照來歷與制備技能,可分為以下幾類。
抗體靶向藥物:依據(jù)其布局,抗腫瘤單克隆抗體類能夠分為抗腫瘤單克隆抗體藥物和抗腫瘤單克隆抗體偶聯(lián)物。其間抗腫瘤單克隆抗體藥物能結(jié)合到腫瘤細(xì)胞,經(jīng)過直接的抗原抗體反響致使細(xì)胞逝世,如利妥昔單抗,曲妥珠單抗,阿侖單抗,西妥昔單抗,貝伐單抗, Panitu - mumab等?鼓[瘤單克隆抗體共軛物,也稱為免疫綴合物(免疫綴合物) ,單克隆抗體和“攻擊”腫瘤成分(化學(xué)藥物,毒素,放射性核素,生物因子,基因,誘導(dǎo)劑,光敏劑,酶)偶聯(lián)的2部分的分解。
小分子靶向藥物:這類藥物的研究通常是在有關(guān)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和腫瘤細(xì)胞分解(蛋白酪氨酸激酶,芳香酶,拓?fù)洚悩?gòu)酶等)為靶,高效率,低毒性,低增殖中的關(guān)鍵酶特異性分子化合物中選擇對特定目標(biāo)的選擇性作用?鼓[瘤藥物的單激酶目標(biāo)是小分子化合物,如吉非替尼和埃羅替尼等。然而,小分子藥物單一目標(biāo)愈合范圍窄,而且容易產(chǎn)生耐藥性。
作用于特定分子靶點(diǎn)的天然來歷藥物:使用特定模型和檢測辦法進(jìn)行挑選,從天然來歷的樣品中發(fā)現(xiàn)并別離提純?nèi)〉玫幕钚晕镔|(zhì)。植物產(chǎn)品、微生物產(chǎn)品、海洋生物產(chǎn)品均是挑選發(fā)現(xiàn)抗腫瘤新藥的豐厚資源。
在腫瘤的臨床應(yīng)用中,聯(lián)合用藥的的研發(fā)越來越引起人們的關(guān)注。但是我們也看到總體上在聯(lián)合用藥的藥物研發(fā)方面還處在一個(gè)研發(fā)期間。大致可分為3種類型:(1)同靶點(diǎn)聯(lián)合,如吉非替尼+埃羅替尼;(2)同靶點(diǎn)但不同位點(diǎn)的聯(lián)合,如吉非替尼/埃羅替尼+西妥昔單抗;(3)多靶點(diǎn)聯(lián)合,如對于EGFR的靶向藥物(吉非替尼,埃羅替尼+西妥昔單抗)+對于另一靶點(diǎn)藥物,包含抗腫瘤血管生成的貝伐單抗、多靶點(diǎn)抗葉酸藥物培美曲唑等。
除了分子靶向藥物本身,藥物載體在腫瘤治療中的研究已經(jīng)取得了進(jìn)展,包括脂質(zhì)體,納米粒子,微乳液和聚合物膠囊。研究人員發(fā)現(xiàn),長循環(huán)脂質(zhì)體與核小體特異性單克隆抗體2C5連接的核活動(dòng)受限,在體內(nèi)。特異性識別腫瘤細(xì)胞,但不正常的細(xì)胞和鑒定,藥物特異性遞送到腫瘤細(xì)胞。然后,基于匯總長循環(huán)脂質(zhì)體在治療癌癥中的應(yīng)用。
(二)生物標(biāo)志物
生物標(biāo)志物(生物標(biāo)志物),一般是指生理學(xué)為客觀測量和評價(jià)或病理或治療過程中的一些特征,通過身體的生物處理的確定的生化指標(biāo)可以獲知的。近年來,不良反應(yīng)及預(yù)后的預(yù)測因子,腫瘤治療是通過臨床體征對生物標(biāo)志物的開發(fā)。
(三)腫瘤治療性疫苗
除了新式的分子靶向藥物外,其他新式的抗腫瘤藥物也在研制中,包含基因醫(yī)治、抗腫瘤疫苗、抗腫瘤中藥等,其間研制發(fā)展較快、短期使用遠(yuǎn)景最為看好的是醫(yī)治性疫苗。2010年4月29日,美國FDA同意了首個(gè)癌癥醫(yī)治疫苗PROVENGE(sipuleucelT)用于晚期前列腺癌的醫(yī)治,創(chuàng)始了癌癥免疫醫(yī)治的新時(shí)代。在這些新式的醫(yī)治辦法中,抗腫瘤疫苗的研討特別值得重視。其主要原因是抗原遞呈缺乏。因此正向力量呈現(xiàn)腫瘤抗原,已成為抗腫瘤治療疫苗研究的一個(gè)重要方向。在此之后,隨后的樹突狀細(xì)胞(dendriticcell,DC)中預(yù)先體外培養(yǎng)的技能和技巧進(jìn)行擴(kuò)增,可以提高DC的功能的體外和促進(jìn)DC呈遞惡性黑色素瘤抗原TAA信息。 CD34由于其低的可控+造血干細(xì)胞在體外誘導(dǎo)分化成DC的不同細(xì)胞因子的影響,但是,最終產(chǎn)品趨向于單核 - 直流(的MoDC)
總的來看,這些年的臨床試驗(yàn)標(biāo)明,DC疫苗導(dǎo)致黑色素瘤患者的顯著免疫應(yīng)對功率不超越5%~10%。怎么進(jìn)步DC誘導(dǎo)的抗腫瘤效果,以及展開體系、規(guī)范、隨機(jī)的多中間臨床試驗(yàn),然后對其效果進(jìn)行切當(dāng)?shù)脑u估依然有待打破。
此外,這些年T細(xì)胞在DC疫苗免疫中的效果機(jī)制研討也取得了發(fā)展。在惡性腫瘤患者中,因?yàn)榇嬖趯δ[瘤細(xì)胞的免疫耐受,機(jī)體的免疫體系無法發(fā)生正常的抗腫瘤反響,其機(jī)理能夠包含:CD4+CD25+調(diào)理性T細(xì)胞(Treg)誘導(dǎo)免疫耐受(Treg)首要按捺本身活化的T細(xì)胞,然后按捺抗腫瘤免疫應(yīng)對)[25],腫瘤細(xì)胞表達(dá)Fas配體阻礙淋巴細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的損壞效果,抗原呈遞細(xì)胞無法激活T細(xì)胞等。其間,按捺性T細(xì)胞(Ts)對在胸腺內(nèi)不能構(gòu)成本身耐受的本身反響性T細(xì)胞克隆有按捺效果,一起能按捺非己抗原誘發(fā)的免疫應(yīng)對,因而它們在按捺本身免疫反響和幫忙腫瘤的免疫逃逸中發(fā)揮著重要效果。Treg細(xì)胞能夠按捺DCs對T細(xì)胞增殖反響的誘導(dǎo),這種按捺效果經(jīng)過CTLA-4依靠路徑對DCs共影響分子下調(diào)來完成。因而,依據(jù)細(xì)胞外表象征,挑選性地除掉患者體內(nèi)Treg細(xì)胞能夠能夠增強(qiáng)抗腫瘤免疫效果。
三、小結(jié)
經(jīng)過多年的發(fā)展,抗腫瘤藥物的發(fā)展做出了很大的發(fā)展。新的研究開發(fā),為個(gè)體化治療抗腫瘤的藥物需求的發(fā)展訴求,奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ),為抗癌藥物的分子靶點(diǎn)進(jìn)步發(fā)展的新時(shí)代:一些化療耐藥腫瘤作用的藥物,有一定程度的優(yōu)勢公差,配合化療,放療和藥物之間的共同目標(biāo),有望取得進(jìn)一步進(jìn)展的效果。該研究思路已進(jìn)入抗癌藥物全球發(fā)展的各個(gè)領(lǐng)域,提供高選擇性,高效率和低毒性,藥物奠定的基礎(chǔ)。此外,新藥研發(fā)的抗腫瘤疫苗,并進(jìn)一步豐富了治愈技能。在此基礎(chǔ)上,隨著芯片技術(shù)和生物信息學(xué)技術(shù)的發(fā)展,可以進(jìn)行腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)水平(布局和分子分型)的準(zhǔn)確分類,可根據(jù)個(gè)人目標(biāo)的指導(dǎo)下治愈是可能的,將使分子靶向藥物和毒品,他在以最大的抗腫瘤作用。
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