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生物制藥畢業(yè)論文

消化性潰瘍藥物新劑型研究

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消化性潰瘍藥物新劑型研究

  本文就近幾年國內(nèi)外消化性潰瘍藥物的新劑型,包括定位釋藥劑型、速釋劑型、緩控速釋藥劑型等作一論述,歡迎大家借鑒哦!

消化性潰瘍藥物新劑型研究

  摘要: 消化性潰瘍?yōu)橄到y(tǒng)的多發(fā)疾病,自從發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,Hp)以來,人們對(duì)Hp發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)和治療策略上都發(fā)生了根本性變化。消化性潰瘍治療新策略應(yīng)該是保護(hù)胃黏膜、抑制胃酸、根除Hp,因此,消化性潰瘍藥物新劑型具有一定的發(fā)展前景。本文依據(jù)相關(guān)綜述消化性潰瘍藥物的新劑型,并介紹各個(gè)劑型的制備工藝、臨床應(yīng)用等,為更深入的研究提供參考。

  關(guān)鍵詞: 消化性潰瘍;藥物新劑型;研究進(jìn)展

  消化性潰瘍是消化系統(tǒng)的多發(fā)疾病,雖然在不同國家、地區(qū)的發(fā)病率存在差異,但它仍是全球性的常見疾病。人群中患病率高達(dá)5%~10%[1],大約每10個(gè)人中就有1人患過消化性潰瘍。有資料報(bào)道,消化性潰瘍占國內(nèi)胃鏡檢查人群的10.3%~32.6%,該病可見于任何年齡,以20~50歲居多,男性多于女性[(2~5)∶1],臨床上十二指腸潰瘍多于胃潰瘍,兩者之比約為3∶1[2]。目前臨床應(yīng)用的治療消化性潰瘍藥品有H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑、黏膜保護(hù)劑、抗酸劑和中藥制劑等。近年來,對(duì)于消化性潰瘍藥物新劑型的開發(fā)研究已取得了豐碩的成果,脂質(zhì)體制備技術(shù)、滲透泵技術(shù)等應(yīng)用到新劑型的開發(fā)中,開創(chuàng)了消化性潰瘍藥物新劑型研究的新紀(jì)元。

  1、 口服定位釋藥劑型

  口服定位給藥系統(tǒng)是指能使藥物在胃腸道的特定部位釋放的給藥系統(tǒng)。主要利用胃腸道局部pH值及制劑的物理化學(xué)性質(zhì)、制劑在胃腸道的轉(zhuǎn)動(dòng)機(jī)制等生理學(xué)特性,制備的胃內(nèi)滯留制劑是近幾年來比較熱門的一類新型釋藥系統(tǒng)。

  1.1 胃漂浮片制備及應(yīng)用

  胃漂浮片又稱漂浮給藥系統(tǒng)、胃內(nèi)滯留片或水動(dòng)力平衡系統(tǒng)。目前,胃漂浮釋藥系統(tǒng)中,單元?jiǎng)┬驮谖概趴者^程中,藥物不是全部滯留于胃中,就是全部排空,因此藥物在吸收過程中個(gè)體差異較大;多單元?jiǎng)┬椭械奈⒘T谖钢袦p少因單元釋藥系統(tǒng)局部藥物濃度過高引起的局部刺激和避免單元系統(tǒng)控制不好時(shí)引起的藥物突釋。近年來,單元?jiǎng)┬秃投鄦卧幬飩鬟f系統(tǒng)(如漂浮微球)都已應(yīng)用于消化性潰瘍藥物中。

  胃漂浮片的制備工藝與普通片基本相同,但是胃漂浮片成型后要求具有漂浮性能和滯留作用,所以制備盡量采用干粉末直接壓片或干法制粒壓片,濕法制粒壓片不利于片劑應(yīng)用時(shí)的水化滯留。周建平等[3]將主藥和各輔料在30℃下干燥2 h,過80目篩,按處方比例均勻混合,過60目篩,采用10 mm淺凹沖頭,以4 kg/cm壓力直接壓制而成。壓片力的大小及制備過程中干燥時(shí)間的長短會(huì)對(duì)片劑的漂浮性能產(chǎn)生影響。壓力太大,使制劑的密度增大,則片子的漂浮性受到影響;干燥時(shí)間會(huì)影響起漂的快慢和持續(xù)時(shí)間的長短。

  對(duì)于多單元?jiǎng)┬偷闹苽,魏郁?mèng)等[4]采用溶劑擴(kuò)散揮發(fā)法,以低毒的乙醇和乙醚為混合溶劑,乙基纖維素(EC)為載體材料,選擇治療消化性胃潰瘍的H2受體拮抗劑鹽酸雷尼替丁(RH)為模型藥物,制備成RH中空微球,從而達(dá)到提高藥物穩(wěn)定性,延長藥物作用時(shí)間,提高療效的目的。Chio等[5]通過離子膠凝法制備成含氣(CO2)漂浮小球,考察不同產(chǎn)氣劑對(duì)漂浮小球性質(zhì)的影響。實(shí)驗(yàn)表明,CaCO3作產(chǎn)氣劑的漂浮小球與NaHCO3作產(chǎn)氣劑的漂浮小球相比較,具有更光滑的表面結(jié)構(gòu)和更大的凝膠強(qiáng)度,而且其含量幾乎不影響藥物的釋放。Sato等[6-7]通過乳劑揮發(fā)法制備漂浮微球。實(shí)驗(yàn)表明,增大HPMC的含量,漂浮時(shí)間將下降,釋藥加快。粒徑500~1 000 μm的微球漂浮性能比粒徑<500 μm的微球好。Atyabi等[8]將離子交換樹脂引入胃漂浮給藥系統(tǒng)中負(fù)載藥物的碳酸氫鹽,與胃酸性介質(zhì)相接觸后產(chǎn)生CO2使樹脂漂浮,可通過給荷藥樹脂顆粒包一半透膜,延長胃漂浮時(shí)間。

  趙秋生等[9]將泮托拉唑鈉、枸櫞酸鉍鉀、替硝唑組成復(fù)方,制成胃漂浮片,減少患者服藥種類,提高患者用藥的順應(yīng)性;延長藥物在胃內(nèi)的滯留時(shí)間,提高對(duì)幽門螺旋桿菌的根除率,減少耐藥性,降低復(fù)發(fā)率。地稔用于治療胃、十二指腸潰瘍合并上消化道出血,其止血功效顯著。翟小玲[10]等制備地稔總酚胃內(nèi)漂浮片,可延長藥物在胃中滯留時(shí)間,改善藥物吸收,提高藥物的生物利用度,其中抗?jié)冏饔帽容^明顯。李健[11]將新疆阿魏制備成適宜于口服治療消化性潰瘍的胃內(nèi)漂浮片,提高了藥物生物利用度。。

  1.2 輔料的選擇

  胃漂浮片骨架材料的選擇是保持制劑長時(shí)間滯留的關(guān)鍵因素之一,制備過程中最主要的問題是親水性凝膠的選擇。樸洪澤等[12]通過實(shí)驗(yàn)證明胃漂浮片的羥丙甲基纖維素(HPMC)用量占總質(zhì)量的30%以上時(shí),較易形成凝膠骨架;低黏度HPMC、起泡劑中含有NaHCO3有利于漂浮片的溶蝕。目前常用的親水性凝膠主要有纖維素類高分子材料,如羥丙甲基纖維素、羥丙纖維素、甲基纖維素、羧甲纖維素鈉等,也有選用一些非纖維素類材料如瓊脂和硬脂酸等。其中,國內(nèi)外制備胃內(nèi)滯留漂浮型緩控釋制劑的研究報(bào)道,大都采用HPMC或其不同黏度混合應(yīng)用,用量一般為處方量的20%~75%。Kar等[13]用HPMC、瓜耳膠、碳酸氫鈉和卡波姆壓制成非崩解型的胃漂浮片,體外釋放實(shí)驗(yàn)表明藥物的釋放行為遵從零級(jí)釋放。Baumgartner等[14]發(fā)現(xiàn)親水凝膠材料分子量不同,吸水膨脹能力不同,大分子量的親水凝膠材料吸水膨脹的速度更快,而小分子量的親水凝膠材料只有增加含量才能加快水化膨脹的速度。Rogue等[15]篩出最適于制備胃漂浮片的HPMC材料,分別是MethocelE4M、F4M、K15M和K100M。此外添加微晶纖維素可以使載藥量增加。

  2 、口服速效固體劑型

  口服速釋固體制劑有分散片、滴丸等,泛指服用后能快速崩解或快速溶解的固體制劑。分散片崩解迅速、分散狀態(tài)好、縮短了起效時(shí)間,提高了藥物的溶出速度,具有快速、方便、療效可靠的特點(diǎn),值得臨床推廣應(yīng)用。滴丸其表面積大、對(duì)胃腸刺激小、服用方便,且對(duì)其主要成分的研究與質(zhì)量控制已達(dá)分子水平,發(fā)展非常迅速。

  2.1 分散片

  分散片(dispersibletablets)系指在水中能迅速崩解均勻分散的片劑,可以將分散片含于口腔中吮服或吞服,也可以加水分散后口服。張偉晶等[16]按處方比例稱取主藥、可壓型淀粉、微晶纖維素、L-HPC,混合均勻,以一定濃度的HPMC水溶液為黏合劑制軟材,24目篩制粒,40℃干燥3 h,18目篩整粒,最后加入0.5%硬脂酸鎂,以及部分崩解劑,充分混合后,用15 mm沖頭壓片。每片含主藥0.6 g,崩解劑內(nèi)外加的比例為1∶1。

  李予等[17]觀察枸櫞酸莫沙必利分散片在消化性潰瘍治療中的效果,結(jié)果發(fā)現(xiàn),枸櫞酸莫沙必利分散片聯(lián)合鋁碳酸鎂、泮托拉唑鈉腸溶膠囊在消化性潰瘍的治療中,3 d內(nèi)噯氣、反酸、腹脹癥狀緩解率優(yōu)于枸櫞酸莫沙必利片,7 d和14 d后兩組癥狀改善有效率及潰瘍愈合率無明顯差異,表明兩者對(duì)潰瘍都有較好的療效,但枸櫞酸莫沙必利分散片較枸櫞酸莫沙必利片起效更快,能更早、有效地緩解消化性潰瘍的癥狀。

  2.2 滴丸

  滴丸是在中藥丸劑的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的,藥物以分子、膠體或超細(xì)狀態(tài)的高分散體在基質(zhì)中存在,進(jìn)人體內(nèi)后可以被迅速吸收,具有速效、高效等優(yōu)點(diǎn)[18]。對(duì)于滴丸的制備,王軍[19]通過正交實(shí)驗(yàn)法得出最佳處方以PEG6000∶PEG4000(2.5∶1)為混合滴丸基質(zhì),液體石蠟為冷凝液,藥物與基質(zhì)配比為1∶4;最佳工藝:藥液溫度95℃,冷凝液溫度10℃,滴速50滴/min,滴頭內(nèi)外徑為1.2、1.4 mm。

  復(fù)方丹參滴丸主要成分為丹參,一方面具有刺激胃壁細(xì)胞分泌黏液減輕胃黏膜損傷,增加黏膜血流,抑制迷走神經(jīng)興奮,降低胃運(yùn)動(dòng),減少黏膜損傷,抗氧化和減輕細(xì)胞內(nèi)鈣超載,誘發(fā)內(nèi)源性前列腺素的合成和釋放,對(duì)胃酸的分泌產(chǎn)生影響,有利于潰瘍愈合的作用。另一方面可以改善胃黏膜血供,能促進(jìn)細(xì)胞再生和胃黏膜愈合[20]。張玲玲等[21]經(jīng)過研究表明復(fù)方丹參滴丸聯(lián)用奧美拉唑、滅滴靈、阿莫西林治療老年性胃潰瘍,胃潰瘍根除率優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法,且潰瘍根除率明低于對(duì)照組;對(duì)照組幽門螺桿菌根除率小于治療組幽門螺桿菌根除率,兩組胃腸道不良反應(yīng)亦較少,且癥狀輕。

  3、 緩/控釋劑型

  緩/控釋制劑作為第三代藥物制劑,能明顯降低藥物的不良反應(yīng)。維持較長時(shí)間的體內(nèi)藥物有效濃度,克服頻繁給藥的弊端,減少用藥的總劑量,從而大大提高患者服藥的順應(yīng)性。目前關(guān)于緩控釋制劑的研究正在引起人們的重視。

  3.1 緩釋片

  聶中越[22]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)硫酸慶大霉素緩釋片無明顯副作用,在胃內(nèi)滯留作用時(shí)間長,用藥次數(shù)少,服用方便,對(duì)幽門螺桿菌的治療具有優(yōu)勢,對(duì)消化性潰瘍、慢性胃炎患者癥狀的緩解,胃黏膜病變的改善均顯示較好的效果。

  法莫替丁(FAM)是第3代H2受體拮抗藥,用于治療胃、十二指腸潰瘍以及其他急性胃腸道疾病,具有對(duì)胃黏膜H2受體親和力高、效果好、不良反應(yīng)少、患者耐受性好、不影響其他藥物代謝等特點(diǎn),臨床應(yīng)用越來越廣泛。但FAM在胃腸道內(nèi)吸收不完全,生物利用度僅有40%~50%,t1/2約為7 h,需要每日2次給藥[23-24]。李玉珍等[25]采用生物黏附材料卡波姆、HPMC,將其制成生物黏附緩釋片,每13小時(shí)給藥1次,延長FAM在胃腸道的停留時(shí)間,增加藥物與小腸上皮細(xì)胞的接觸,從而提高藥物生物利用度。

  3.2 控釋片

  湯韌等[26]將法莫替丁制成脈沖滲透泵控釋片,具有速釋效果的。法莫替丁作為滲透泵半透性包衣膜上的致孔劑和藥物速釋部分,晚上服藥后,至胃酸分泌到高峰時(shí),在酸性環(huán)境溶解后快速釋出起效;利用滲透泵恒速釋藥的特點(diǎn),片芯內(nèi)的藥物在滲透壓的推動(dòng)下,通過致孔劑留下的孔道,恒速釋放,避免普通制劑口服后血藥濃度的峰谷現(xiàn)象,降低不良反應(yīng),減少服藥次數(shù),提高藥物的治療效果和患者的依從性。

  4 、其他劑型

  4.1 脂質(zhì)體

  蘭索拉唑(Lansoprazole)是一種新型的抑制胃酸分泌的藥物,在降低潰瘍復(fù)發(fā)率、保護(hù)和促進(jìn)胃黏膜潰瘍愈合等方面具有良好的作用,臨床上廣泛用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎等的治療。目前臨床上蘭索拉唑只有口服制劑,無法滿足所有患者的順應(yīng)性,同時(shí),由于蘭索拉唑的不穩(wěn)定性[27],制備工藝復(fù)雜,制備其他劑型有一定的難度[28]。周臻等[29]通過將藥物包封于脂質(zhì)體中,添加十八胺,制得了較穩(wěn)定的脂質(zhì)體注射劑。該制備工藝簡單,滿足了不能口服給藥患者的臨床用藥。

  4.2 腸溶片

  雷貝拉唑鈉(Sodium Rabeprazole)腸溶片是一種質(zhì)子泵抑制劑,可抑制體內(nèi)H+/K+-ATP酶的活性和酸的分泌,同時(shí)可殺滅胃幽門螺桿菌。它對(duì)質(zhì)子泵的抑制速度快于其他同類產(chǎn)品,臨床主要用于胃酸增多癥、胃及十二指腸潰瘍的治療[30]。

  4.3 脂微球載體制劑

  前列地爾脂微球載體制劑(Lipo PGE1)是指將前列地爾(Alprostsdil)封入直徑為0.2 μm的脂微球中,通過脂微球的載體特性,將藥物運(yùn)送到病變部位,實(shí)現(xiàn)靶向性治療,其具有持續(xù)性和高效性及高度用藥安全性[31]。Lipo PGE1不僅能促進(jìn)消化道黏液分泌、保護(hù)消化道黏膜,還可以改善局部血液循環(huán),促進(jìn)肉芽組織增生,直接促進(jìn)十二指腸內(nèi)碳酸氫鹽的分泌,進(jìn)而抑制餐后血清胃泌素的增加。對(duì)于老年人消化道潰瘍及并發(fā)有血黏度增高的心腦疾病患者,前列地爾有效率高于奧美拉唑和其他質(zhì)子泵抑制劑[32]。

  5 、展望

  抗消化潰瘍藥已有多年的臨床應(yīng)用及研究,從抗酸藥到最新的質(zhì)子泵抑制劑,從單一用藥到聯(lián)合用藥,使消化性潰瘍的治愈率大大提高、復(fù)發(fā)率顯著降低,同時(shí)也使某些難治性潰瘍得以根治,而隨著現(xiàn)代藥用輔料和制劑新技術(shù)的發(fā)展,消化性潰瘍藥在制備工藝、處方篩選、新劑型等方面仍有較大的發(fā)展空間。此外,需要進(jìn)一步解決的問題是如何提高消化性潰瘍藥物的生物利用度,進(jìn)一步降低消化性潰瘍的復(fù)發(fā)率以及長期用藥的安全性。今后的研究除了要進(jìn)一步開發(fā)新的藥物劑型之外,尋找效果好、毒性又小的藥用輔料是當(dāng)務(wù)之急。新的抗?jié)兯幍陌l(fā)展,將會(huì)在人們治愈潰瘍病和防止?jié)儚?fù)發(fā)方面發(fā)揮更大的作用。

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