性激素在男性骨質(zhì)疏松癥中的作用

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　　摘 要：骨質(zhì)疏松癥是以骨量減少及骨組織顯微結(jié)構(gòu)破壞為特征的疾病。雄激素在骨骼生長代謝、骨量維持及抗骨量丟失等方面均起到重要的作用，雄激素過量及不足均會(huì)影響骨骼系統(tǒng);而雌激素亦與男性骨質(zhì)疏松癥密切相關(guān)。筆者認(rèn)為利用性激素治療男性骨質(zhì)疏松癥可明顯改善骨質(zhì)疏松癥的改變。

　　關(guān)鍵詞：骨質(zhì)疏松癥 雄性激素 雌性激素 治療

　　原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是以骨量減少、骨組織的顯微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，以松質(zhì)骨骨小梁變細(xì)、斷裂、數(shù)量減少，皮質(zhì)骨多孔和變薄為特征，以致骨的脆性增高，易于發(fā)生骨折的1種全身性骨骼疾病。在臨床上表現(xiàn)為腰背疼和病理性骨折，隨著人口平均壽命的延長，男性骨質(zhì)疏松癥(male osteoporosis，MOP)發(fā)病率呈明顯升高的趨勢，逐漸受到人們的關(guān)注，其發(fā)生機(jī)制目前尚未完全明了。酒精的濫用、長期存在的糖皮質(zhì)激素的使用、性功能低下被認(rèn)為是男性骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的三個(gè)主要因素，尤其是性功能低下是男性骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的重要原因之1。

　　1 男性骨質(zhì)疏松癥的特點(diǎn)

　　通常，人們從峰值骨量獲得及凈骨丟失率兩方面來探討骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)理[1]。1般來說，低峰值骨量結(jié)合高骨丟失率可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，而激素如雌性激素、甲狀旁腺激素(PTH)、降鈣互、活性維生素D、甲狀腺素等的調(diào)控因素、營養(yǎng)因素(如攝取鈣量低、微量元素缺乏、維生素缺乏等)、物理因素(如活動(dòng)與負(fù)重、日光等)、種族和遺傳因素、年齡和性別因素和妊娠因素等，都與骨質(zhì)疏松有關(guān)[2]。

　　男性的骨峰值較女性高，其增齡性的骨量丟失的速度與程度比女性慢，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病北比女性低，且程度亦較輕。男性骨質(zhì)疏松癥1直未受到應(yīng)有的重視，其研究也遠(yuǎn)不如女性絕經(jīng)后販質(zhì)疏松癥(postmenopalusal osteoporosis，PMO)深入。隨著世界老齡化社會(huì)的到來，男性骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率不斷升高。Mark報(bào)導(dǎo)50歲以上的男性有5%患有骨質(zhì)疏松癥，骨量減少者達(dá)到30%～50%[3]。近期的流行病學(xué)研究表明在髖骨骨折中男性占30%，且老年男性髖骨骨折的死亡率至少是女性的兩倍[4]。雖然男性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率目前仍低于女性，但1旦發(fā)生其骨折的發(fā)生率及死亡率明顯高于女性骨質(zhì)疏松癥，因此，男性骨質(zhì)疏松癥已逐漸成為嚴(yán)重影響男性健康的社會(huì)問題，其研究亦日益受到重視。

　　骨質(zhì)疏松癥是以骨量減少及骨組織顯微結(jié)構(gòu)破壞為特征的疾病。1994年WHO確定了骨量減少及骨質(zhì)疏松的標(biāo)準(zhǔn)，主要根據(jù)T評分，T值代表骨礦密度(bone mineral density，BMD)與健康年輕成年人峰值BMD的標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation，SD)。任何年齡的骨量減少標(biāo)準(zhǔn)為T值在-1至-2.5SD之間;骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)是T值≦-2.5SD;嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松癥是指T值﹤-2.5SD，而且伴有骨質(zhì)疏松性骨折[4]。這些標(biāo)準(zhǔn)不但適合女性，同樣也適合男性。但骨質(zhì)疏松癥男性與女性相比，有相同之處也有不同之處。男性皮質(zhì)骨量的骨量丟失約從40歲開始，改變基本與女性相似，但皮質(zhì)骨的骨量丟失慢于女性，且骨量丟失主要是由于成骨降低所致，骨吸收功能正�；蛏越档停瑢儆诘娃D(zhuǎn)換型骨代謝過程。而女性的皮質(zhì)骨骨量丟失主要以骨吸收功能增強(qiáng)為主要原因，是1種高轉(zhuǎn)化型的骨代謝過程。男性松質(zhì)骨骨量的丟失速度與女性基本相同。但其松質(zhì)骨結(jié)構(gòu)的改變卻有很大的差別，女性主要表現(xiàn)為局部骨小梁結(jié)構(gòu)的完全消失，而男性則以骨小梁均勻變細(xì)變薄為顯著特征，骨小梁消失相對較少。兩者之間有各自的特點(diǎn)，在使用過程中存在1定的誤差，有研究表明診斷男性肌質(zhì)疏松癥是T值應(yīng)該小于-2.5SD以上[5]。

　　2 雄激素與男性骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系

　　2.1雄激素調(diào)節(jié)骨代謝的作用機(jī)制

　　雄激素在骨骼生長代謝、骨量維持及抗骨量丟失等方面均起重要的作用，雄激素過量及不足均會(huì)影響骨骼系統(tǒng)。但其具體作用機(jī)制目前還不是很清楚。目前認(rèn)為雄激素主要通過成骨細(xì)胞(osteoblast，OB)發(fā)揮作用。Orwoll研究報(bào)導(dǎo)雄激素參與成骨細(xì)胞分化增殖及1系列生長因子如PTH、PGE2、IL-1等等的分泌及功能[6]。Pederson的研究顯示成骨細(xì)胞表面存在雄激素受體(Androgen receptor，AR)[7]。目前主要認(rèn)為雄激素與AR結(jié)合后可能通過影響PTH的敏感性，及與前列腺素E2(PGF2)競爭PGE2受體而發(fā)揮作用[7]。雄激素除了直接作用于成骨細(xì)胞外，雄激素在局部還可通過成骨細(xì)胞上的芳香化酶，合成雌性激素并結(jié)合于相應(yīng)的受體而發(fā)揮作用。據(jù)報(bào)道芳香化酶缺乏的男性，其骨骺愈合慢、骨齡延遲、骨骼比例失衡，并患有嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松癥[8]。

　　雄激素除了作用于成骨細(xì)胞外，亦可作用于破骨細(xì)胞(osteoclast，OC)。Mizuno等發(fā)現(xiàn)破骨細(xì)胞存在雄激素受體[9]，說明雄激素還可通過阻止IL-1、IL-3、IL-11、TNF等的產(chǎn)生而對破骨細(xì)胞發(fā)揮間接作用。我們已經(jīng)知道這些因子可以通過成骨細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞及破骨細(xì)胞之間的ODF-OPG-RANK信號傳導(dǎo)系統(tǒng)調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的分化、成熟及其功能從而參加骨代謝的調(diào)節(jié)。這些因子均受到性激素的調(diào)節(jié)，特別是IL-6直接受雄激素調(diào)節(jié)，雄激素可以通過其特異性受體機(jī)制抑制IL-6基因啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄活性[10]。

　　目前雄激素在骨代謝中的主要作用機(jī)制可歸結(jié)為：①通過直接作用于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞上的AR從而調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的分化、增殖及功能，維持骨吸收與骨形成的偶聯(lián)平衡。②雄激素通過局部的芳香化酶轉(zhuǎn)化為雌激素，雌激素結(jié)合于其特異性受體而間接發(fā)揮作用。③通過調(diào)節(jié)其他激素及因子的分泌及功能，間接參與骨代謝的調(diào)節(jié)。關(guān)于雄激素和骨代謝的關(guān)系的研究遠(yuǎn)不如雌激素與骨代謝關(guān)系研究的深入，其受體機(jī)制特別是對破骨細(xì)胞的作用尚有待進(jìn)1步深入研究。

　　2.2 雄激素缺乏與骨質(zhì)疏松癥

　　目前臨床認(rèn)為男性和女性同樣存在更年期，男性雖不象女性那樣有明示癥狀，但血清學(xué)檢測可見隨著年齡增長雄激素水平不斷下降[11]，而臨床多項(xiàng)研究結(jié)果表明骨密度常與T水平相關(guān)。Kelly檢測健康社區(qū)83個(gè)65歲以上的居民，52%的男性具有T水平低下，且BMD值低于年輕人群的正常值范圍，其骨折危險(xiǎn)性增高[12]。Pietschmann對31個(gè)老年男性骨質(zhì)疏松癥患者及35個(gè)年齡相當(dāng)?shù)膶φ战M患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥組患者的有效T水平顯著下降[13]。Clarke對45例70～82歲健康男性類固醇激素和骨組織形態(tài)計(jì)量學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)骨組織形態(tài)計(jì)量學(xué)多個(gè)指標(biāo)與T水平呈顯著相關(guān)，破骨細(xì)胞數(shù)量與T和E2亦明顯相關(guān)[14]。這些研究均表明增齡是雄激素水平下降的1個(gè)重要原因，雄激素水平與BMD關(guān)系密切。

　　除了增齡外前列腺癌的雄激素剝奪療法(androgen deprivation treatment，ADT)也是男性雄激素下降的重要原因。無論是采用睪丸切除方法或雄激素抵抗療法造成的雄激素缺失都會(huì)造成骨量減少或骨質(zhì)疏松癥，并增加其骨折的危險(xiǎn)性。Harry研究表明26名前列腺癌患者在睪丸切除術(shù)的前兩年的BMD平均下降6.5%至10%，術(shù)后3～8年的患者BMD平均每年下降1.3%～2.5%。Morote等觀察了53名采用非類固醇抗雄激素類藥物或促黃體激素釋放激素等方法實(shí)現(xiàn)ADT的患者及59名對照組患者，平均用藥39.4月后，兩組骨量之間存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[15]。

　　大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明雄激素缺乏可造成骨質(zhì)疏松。Liesheth等對20只Wistar大鼠通過睪丸切除術(shù)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)雄激素水平下降，組織學(xué)形態(tài)顯示骨吸收增加、骨小梁數(shù)目前減少及骨皮質(zhì)變薄[16]。這些研究結(jié)果與臨床研究以及以往的雄激素缺乏模型結(jié)果相類似[17]。

　　總之，年齡的增長、去勢或其他原因?qū)е碌男奂に厮�平低下可能是男性骨質(zhì)疏松癥的重要原因之1。

　　3 雌激素與男性骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系

　　男性體內(nèi)存在1定水平的雌激素。人們在研究雄激素缺乏與男性骨質(zhì)疏松癥關(guān)系的同時(shí)，也注意到了雌激素在男性骨質(zhì)疏松癥發(fā)生中的重要作用，而且有些學(xué)者認(rèn)為雌激素在男性骨代謝中處于1個(gè)主導(dǎo)的地位，與男性骨質(zhì)疏松癥關(guān)系密切相關(guān)。Van-pottelbergh等觀察了社區(qū)24個(gè)71～86歲的男性的雌激素的水平顯著相關(guān)[18]。Khosla-s等對59名老年男性進(jìn)行治療，首先對他們通過藥物抵抗法進(jìn)行雄激素和雌激素剝奪，再分別給予雄激素或(和)雌激素替代治療，并研究其BMD的改變，發(fā)現(xiàn)雄激素及雌激素在維持骨量方面都有重要作用，且雌激素起主導(dǎo)作用[19]。芳香化酶缺陷的男性患者存在嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松癥，且其T水平正常而E2水平低下，均提示雌激素在男性骨質(zhì)疏松癥中的重要作用[8]。臨床采用雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogerl receptor modtnator，SERM)雷諾昔芬(raloxifense)對男性骨質(zhì)疏松癥患者進(jìn)行治療，與對照組相比，治療組BMD顯著上升[20]。

　　我們知道在體內(nèi)雌激素主要通過與雌激素受體(estrogen receptor，ER)結(jié)合而發(fā)揮作用，主要起增加骨量及抗骨吸收的作用。ER存在于成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞表面，主要分ERα及ERβ兩型。雌激素缺乏及雌激素受體缺陷均可導(dǎo)致男性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。

　　4 男性骨質(zhì)疏松癥的臨床治療

　　現(xiàn)有關(guān)于男性骨質(zhì)疏松癥的治療在臨床上尚缺乏有效的針對性措施，主要是基于PMD的經(jīng)驗(yàn)與研究上加以延伸。防治藥物主要分為兩大類：抗骨吸收藥物和促骨形成的藥物。前者主要包括雌激素、雙膦酸鹽類、降鈣素、維生素及其衍生物，后者主要為雄激素、甲狀旁腺激素、氟化物類。老年男性骨質(zhì)疏松癥主要為低轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥，藥物治療上側(cè)重促骨形成的藥物的使用，對其中高轉(zhuǎn)化型者則使用抗骨吸收的藥物效果比較好[21]。

　　雄激素替代治療在PMO中的有效運(yùn)用，使激素替代治療在男性骨質(zhì)疏松癥的治療中倍受重視。但男性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生存在明顯的異質(zhì)性，除了雄激素水平減退以外，很多病因均可引起男性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生，而男性骨質(zhì)疏松癥的個(gè)體化病因特點(diǎn)，支配著治療的決策及療效，不同的病因引起的骨質(zhì)疏松癥采用相同的治療策略常常有著截然不同的療效。所以，在男性骨質(zhì)疏松癥的治療中明確其病因所在十分重要。有學(xué)者認(rèn)為骨質(zhì)疏松癥患者應(yīng)常規(guī)做血清睪酮的檢測，根據(jù)結(jié)果選擇是否采用雄激素替代療法。在存在雄激素水平下降甚至缺乏的病例中單純的補(bǔ)鈣或給予雙膦酸鹽、降鈣素等非激素治療效果并不明顯，而給予1定劑量的雄激素替代治療不但可阻止骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生甚至可有效逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)疏松癥的改變，其主要提高腰椎及股骨轉(zhuǎn)子區(qū)域的骨密度[22]。雄激素替代治療長期使用糖皮質(zhì)激素而導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥也有明顯的療效，可明顯提高腰椎的BMD[23]。

　　5 結(jié) 語

　　綜上所述，雄激素和雌激素都是男性骨量維持及抗骨吸收的重要因素。男性老年性骨質(zhì)疏松癥主要是雄激素和(或)雌激素缺乏而引起的，適量的雄激素替代治療可明顯改善骨質(zhì)疏松癥的改變。雌激素缺乏在女性骨質(zhì)疏松癥中的發(fā)生機(jī)制目前已比較清楚，而雄激素缺乏與男性骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系尚存在爭議，其機(jī)制尚不清楚。進(jìn)1步研究雄激素地男性骨質(zhì)疏松癥發(fā)生發(fā)展的具體分子機(jī)制有利于更好地指導(dǎo)臨床治療及預(yù)防男性骨質(zhì)疏松癥，提高老年男性的生活質(zhì)量。

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