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諾獎的細(xì)胞自噬與腫瘤治療到底有什么關(guān)系
2016年，日本科學(xué)家大隅良典因?yàn)樵谧允深I(lǐng)域的杰出貢獻(xiàn)，而榮獲當(dāng)年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。以下是小編為大家整理的諾獎的細(xì)胞自噬與腫瘤治療到底有什么關(guān)系，供大家欣賞。
諾獎的細(xì)胞自噬與腫瘤治療到底有啥關(guān)系
2016年諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎授予了日本科學(xué)家大隅良典，以獎勵他在“細(xì)胞自噬機(jī)制方面的發(fā)現(xiàn)。”所謂的細(xì)胞自噬是細(xì)胞組分降解與再利用的基本過程，即細(xì)胞能夠消滅自身內(nèi)部物質(zhì)，大致的過程是將那些準(zhǔn)備自己吃掉的物質(zhì)包裹進(jìn)一個膜結(jié)構(gòu)里，然后運(yùn)送到一個被稱作為“溶酶體”的回收機(jī)構(gòu)里進(jìn)行分解。
細(xì)胞自噬這種作用不只是“回收利用”這一種生物功能，還影響到應(yīng)對感染、胚胎發(fā)育和細(xì)胞變異等，而且還直接影響著腫瘤的發(fā)生發(fā)展、對藥物的響應(yīng)和耐藥，下面我們來簡單地概述下這方面的知識。
一、細(xì)胞自噬與腫瘤的關(guān)系
細(xì)胞自噬是細(xì)胞在某些刺激因素下，細(xì)胞里有些囊泡性結(jié)構(gòu)直接把損傷的蛋白或細(xì)胞器，運(yùn)送到溶酶體進(jìn)行降解的過程。
生理狀態(tài)下的細(xì)胞自噬，參與了細(xì)胞器的更新再利用，也參與了細(xì)胞內(nèi)生物能量的再利用。
對于維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)有積極的作用。
細(xì)胞自噬活動在真核生物中高度保守，受到嚴(yán)格的調(diào)控，一旦細(xì)胞自噬過度激活，細(xì)胞就啟動自殺程序。
但是對于腫瘤細(xì)胞而言，細(xì)胞自噬反而為癌細(xì)胞提供了很多的營養(yǎng)，起到了促進(jìn)腫瘤發(fā)展的作用。
按照細(xì)胞自噬與腫瘤的關(guān)系劃分，腫瘤相關(guān)基因可以分為三類：
EGFR、ALK等原癌基因，PTEN等抑癌基因，原癌基因和抑癌基因在自噬途徑共同作用，相互抑制。
以DAPK基因?yàn)榇淼膮⑴c自噬活性調(diào)節(jié)的基因，通過促進(jìn)細(xì)胞死亡而抑制腫瘤形成。
直接執(zhí)行細(xì)胞自噬的基因，直接的功能就是抑制腫瘤的發(fā)生，這些基因發(fā)生了失活突變就容易誘發(fā)腫瘤的產(chǎn)生。
研究比較清楚的是位于人類17號染色體長臂上的Beclin1基因，該基因突變在卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等多種腫瘤中都比較常見。
老鼠模型里該基因突變會造成自發(fā)性肺癌、肝癌發(fā)生率提高。
常用的化療藥物依托泊苷、順鉑等造成的DNA損傷，可引起細(xì)胞自噬活性增強(qiáng)，這一過程涉及到P53蛋白上調(diào)，即正常狀態(tài)P53蛋白水平很低，P53蛋白不斷被生產(chǎn)，又不斷被降解，當(dāng)DNA損傷后，P53蛋白的細(xì)胞自噬減慢，為細(xì)胞的DNA修復(fù)等贏得時(shí)間，如DNA不能被修復(fù)，則P53調(diào)控細(xì)胞進(jìn)入凋亡。
我們都知道人乳頭瘤病毒(HPV)的持續(xù)感染與宮頸癌、肛門癌的發(fā)生密切相關(guān)，現(xiàn)在已經(jīng)明確高危型HPV病毒的兩個蛋白E6可以與P53蛋白結(jié)合，增加P53這個關(guān)鍵抗癌蛋白的自噬降解速度。
而低危型的HPV來源的E6蛋白與P53蛋白結(jié)合不會促進(jìn)P53的自噬降解。
這也部分解釋了為何低危型HPV不致癌。
這里可以看出來病毒可是夠狡猾的，不過其實(shí)它們還沒有智慧到那個地步，只是進(jìn)化選擇的原因。
多數(shù)病毒侵入人體細(xì)胞，都會被細(xì)胞自噬給吞并，并將其病毒的尸體碎片展示在細(xì)胞表面，激發(fā)人體的免疫系統(tǒng)識別。
目前這些難以處理的病毒，是它們進(jìn)化出一些機(jī)制逃避細(xì)胞自噬，或者利用了細(xì)胞自噬。
細(xì)胞自噬與腫瘤發(fā)展的關(guān)系，目前比較接受的是有時(shí)起到了促進(jìn)作用，有時(shí)起到了抑制作用，而且這兩種作用在很多時(shí)候互相轉(zhuǎn)化。
抑制作用：比如正常時(shí)候，自噬清理受損的細(xì)胞器、蛋白，避免誘發(fā)腫瘤。
促進(jìn)作用：自噬也通過清理化療與電離輻射受損的大分子或細(xì)胞器，保護(hù)了被化療藥物攻擊或放療輻射攻擊的腫瘤細(xì)胞，使得其避免了凋亡。
另外當(dāng)環(huán)境不如意，血管形成不足，腫瘤細(xì)胞在血液里游走(循環(huán)腫瘤細(xì)胞)時(shí)，通過細(xì)胞自噬提供營養(yǎng)及能量，避免自身凋亡。
這里插一句，為何一些化療藥物做基因檢測提示對藥物敏感等，主要是這種邏輯，化療藥物破壞DNA，但是人體有機(jī)制修復(fù)DNA，或者及時(shí)將受損DNA吞噬掉，這使得藥物產(chǎn)生了耐藥，但是化療藥物的敏感和副作用涉及的基因很多，所以并不是像靶向藥物那么直接對應(yīng)。
如果我們可以準(zhǔn)確地預(yù)測化療藥物療效或副作用，通過加點(diǎn)什么提高療效或降低副作用，這就是真是太好了。
但是這個過程涉及到的基因?qū)嵲谔�，現(xiàn)在還搞不清，所以大多數(shù)化療藥物基因檢測的臨床信用級別都比較低。
二、細(xì)胞自噬與腫瘤的治療
多種抗腫瘤治療都可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬的發(fā)生，比如他莫昔芬等雌激素受體拮抗劑可誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞發(fā)生自噬。
三氧化二砷治療惡性膠質(zhì)瘤的過程上調(diào)了腫瘤細(xì)胞的自噬。
自噬可能是細(xì)胞對抗腫瘤治療的一種耐受機(jī)制。
既然上面我們說到細(xì)胞自噬是腫瘤細(xì)胞對化療藥物耐藥的一個原因，那么我們同時(shí)使用抑制細(xì)胞自噬的藥物如氯喹，然后同時(shí)進(jìn)行化療，是否能增加化療的效果呢?這個是被研究證實(shí)了的。
因?yàn)榛熁螂婋x輻射能增加細(xì)胞自噬的強(qiáng)度，但是自噬水平升高導(dǎo)致了癌細(xì)胞產(chǎn)生了抗性。
但為何沒有在臨床使用這種策略，主要是抑制細(xì)胞自噬也是一把雙刃劍，沒有較大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，任何治療都需要慎之又慎的。
但在化療和低劑量輻射治療時(shí)，輔助自噬抑制藥物，可能未來成為腫瘤治療的新思路。
三、與細(xì)胞自噬相關(guān)的藥物
我們說不清楚細(xì)胞自噬在腫瘤的發(fā)生發(fā)展，究竟是在扮演警察，還是壞人。
而且它的角色還在經(jīng)常變換。
但是這阻止不了科學(xué)對其的探索，并且相信終究有一天，我們可以很好地利用細(xì)胞自噬這個利器。
目前與細(xì)胞自噬密切相關(guān)的藥物主要有兩類：
西羅莫司、三氧化二砷為代表的細(xì)胞自噬促進(jìn)藥物。
西羅莫司、依維莫司、雷帕霉素這些通過抑制mTOR蛋白活性誘導(dǎo)細(xì)胞自噬。
氯喹為代表的細(xì)胞自噬抑制藥物，可用于增加癌細(xì)胞對抗腫瘤藥物的敏感性。
上面兩種藥物該怎么用呢?這首先需要治療細(xì)胞自噬在腫瘤的發(fā)生發(fā)展起什么作用，當(dāng)然這并不容易。
但是我們可以先了解細(xì)胞自噬的強(qiáng)度，這可以通過免疫熒光觀察LC3的表達(dá)水平，但由于目前腫瘤細(xì)胞自噬作用的復(fù)雜性，目前觀察以LC3來預(yù)測藥物對細(xì)胞自噬的影響還不成熟。
VPS34是PIK的一個催化亞基，其在調(diào)節(jié)自噬體成熟過程中扮演重要的作用，以VPS34蛋白為靶點(diǎn)的小分子藥物有SAR405，可以特異性抑制VPS34，進(jìn)而專一性地抑制自噬的形成。
在癌細(xì)胞里SAR405可以抑制癌細(xì)胞饑餓所誘導(dǎo)的細(xì)胞自噬的發(fā)生。
這為后續(xù)運(yùn)用這種藥物抑制腫瘤拓寬了方向。
當(dāng)然這個藥物應(yīng)用臨床還需要等待，因?yàn)榧?xì)胞自噬比較復(fù)雜。
四、EGFR抑制劑與細(xì)胞自噬
EGFR在腫瘤的增殖中起到重要作用，有時(shí)EGFR蛋白表達(dá)量升高，有時(shí)則以突變的形式存在。
如非小細(xì)胞肺腺癌存在50%的EGFR基因突變，因此使用EGFR抑制劑EGFR-TKI，如易瑞沙、特羅凱或凱美納可以較好地控制腫瘤，對于腸癌患者，EGFR高表達(dá)且KRAS基因野生型的情況下，可以使用西妥昔單抗(抗EGFR的蛋白大分子靶向藥物)進(jìn)行治療。
研究顯示，使用吉非替尼或厄洛替尼可以誘導(dǎo)癌細(xì)胞的自噬水平升高。
EGFR-TKIs誘導(dǎo)高水平自噬對非小細(xì)胞肺癌的癌細(xì)胞具有保護(hù)作用，因此有研究發(fā)現(xiàn)EGFR-TKI與細(xì)胞自噬抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，對EGFR-TKI耐藥的癌細(xì)胞具有協(xié)同作用。
氯喹和羥氯喹都是自噬抑制劑，對用厄洛替尼治療后的細(xì)胞應(yīng)用細(xì)胞自噬抑制劑，癌細(xì)胞的凋亡水平將顯著提升。
總之，目前的一些科學(xué)研究表明，對EGFR-TKIs來說，細(xì)胞自噬可能是一種耐藥機(jī)制，抑制自噬有可能提高EGFR抑制劑的敏感性，但這一研究還存在爭議，沒有確鑿臨床試驗(yàn)證據(jù)前暫未應(yīng)用到臨床階段。
即不是所有的耐藥都可能是耐藥基因的問題，也有一些細(xì)胞功能異常的情況，如細(xì)胞自噬。
除了EGFR的小分子藥物，蛋白大分子靶向藥物西妥昔單抗也發(fā)現(xiàn)能激活、上調(diào)細(xì)胞自噬。
腫瘤的細(xì)胞自噬也是其耐藥的一種機(jī)制。
應(yīng)用氯喹抑制自噬后將能提高西妥昔單抗誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的程度。
一項(xiàng)包含85名晚期結(jié)直腸癌患者的臨床研究表明，西妥昔單抗聯(lián)合化療后，Beclin1或LC3表達(dá)量低的患者無進(jìn)展生存期更長，治療效果更好。
目前認(rèn)為EGFR抑制劑包含小分子酪氨酸激酶抑制劑、西妥昔單抗，兩者都能激活高水平的自噬。
但是這種自噬作用仍存在爭議。
主要如下：
腫瘤細(xì)胞上調(diào)的自噬是保護(hù)癌細(xì)胞的，那么聯(lián)合使用自噬抑制劑如氯喹可以增加癌細(xì)胞的凋亡。
腫瘤細(xì)胞的這種自噬上調(diào)，使得那些缺乏細(xì)胞凋亡機(jī)制的癌細(xì)胞發(fā)生自噬性凋亡，這是使用激活細(xì)胞自噬的藥物，反而可以提高治療效果。
又是一個目前來看讓人困惑的結(jié)論，不過可以肯定不同的腫瘤時(shí)期，細(xì)胞自噬對于癌細(xì)胞的作用是不同的。
因此怎么將EGFR的靶點(diǎn)藥物和細(xì)胞自噬配合起來，揚(yáng)長避短是一個研究方向。
當(dāng)然如果結(jié)論如果是單一的，即細(xì)胞自噬只對腫瘤細(xì)胞好，或者只對腫瘤細(xì)胞壞，都好辦，只需要聯(lián)合自噬抑制劑，或者自噬激動劑就可以了，估計(jì)也早就被運(yùn)用到臨床了，不用我的這篇文章介紹了。
但是偏偏細(xì)胞自噬是兩面性的，未來需要一些合適的預(yù)測標(biāo)志物來預(yù)測，以與EGFR的靶向藥物打好配合戰(zhàn)。
五、細(xì)胞自噬與腫瘤治療預(yù)后
越來越多的證據(jù)表明，細(xì)胞自噬可以作為患者術(shù)后的一個檢測指標(biāo)，腫瘤組織自噬相關(guān)蛋白如Beclin1表達(dá)與腫瘤的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)相關(guān)，因此可以通過免疫組化的手段檢測這些自噬相關(guān)蛋白來預(yù)測腫瘤的預(yù)后。
一般認(rèn)為，如果Beclin1低表達(dá)，則患者的預(yù)后可能會較差。
卵巢癌患者Beclin1表達(dá)水平高，則患者往往有較高的存活率。
LC3蛋白的表達(dá)水平，可能是肝癌患者術(shù)后的有效檢測指標(biāo)。
癌度說：
細(xì)胞自噬對于腫瘤有著雙重作用，在腫瘤的早期生長階段，自噬起著抑癌作用。
隨著腫瘤的生長，它們通過多種方式會利用細(xì)胞自噬，應(yīng)對營養(yǎng)缺乏和低氧。
但是現(xiàn)在對細(xì)胞自噬相關(guān)通路方面研究還不是很透徹，如能清晰其分子機(jī)制，就可以將其引入腫瘤治療中。
靶向藥物治療會增加腫瘤細(xì)胞自噬，但是這種自噬作用對腫瘤細(xì)胞的作用還存在爭議。
目前已有應(yīng)用細(xì)胞自噬抑制劑或激活劑和靶向藥物的臨床研究，后續(xù)癌度將會為大家關(guān)注這些研究。
目前如何應(yīng)用細(xì)胞自噬這一生物學(xué)功能治療腫瘤，而不是被腫瘤細(xì)胞應(yīng)用來對藥物和治療產(chǎn)生抗性，仍需要時(shí)間，因?yàn)榧?xì)胞自噬對癌細(xì)胞的作用是雙面的，而且角色可變換，這增加了難度，但是相信科學(xué)終究會解決這一問題，而且癌度相信細(xì)胞自噬將會是一種強(qiáng)大的武器，只是需給它一點(diǎn)時(shí)間。
什么是細(xì)胞的自噬現(xiàn)象
自噬是由比利時(shí)學(xué)者克里斯蒂安·德·杜維(Christian de Duve1)首次在電鏡下觀察到溶酶體而發(fā)現(xiàn)的。而自噬，顧名思義，就是“自己吃自己”的過程，是細(xì)胞內(nèi)一種主要的降解途徑，負(fù)責(zé)降解衰老或功能失調(diào)的細(xì)胞成分。
1997年，日本學(xué)者大隅良典（Yoshinori Ohsumi）對酵母的基因進(jìn)行了嚴(yán)密的篩選，從中發(fā)現(xiàn)了第一個與自噬相關(guān)的基因（ATG1），隨后他進(jìn)一步對自噬相關(guān)基因進(jìn)行篩選，從而確定了15種自噬相關(guān)基因（ATG）。自此，關(guān)于細(xì)胞自噬領(lǐng)域的研究迅速增長，成為科研界的研究熱點(diǎn)。
人體的自噬之謎
自噬是真核細(xì)胞所特有的功能，細(xì)胞通過溶酶體降解細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的過程。自噬可以分為三類:
a． 巨自噬：指由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)來源的獨(dú)特雙層膜結(jié)構(gòu)包裹細(xì)胞質(zhì)待降解物，并與溶酶體進(jìn)行融合后降解內(nèi)容物的自噬過程。
b． 微自噬：指溶酶體自身通過膜內(nèi)陷將待降解物直接包裹進(jìn)入溶酶體內(nèi)部進(jìn)行降解的過程
c． 分子伴侶介導(dǎo)的自噬：是由特定的結(jié)合蛋白對待降解物進(jìn)行特異性識別結(jié)合后，將待降解物轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體進(jìn)行降解的過程。
自噬是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境平衡的重要過程，是溶酶體分解細(xì)胞內(nèi)的“垃圾”的主要途徑。研究發(fā)現(xiàn)自噬功能的受損容易導(dǎo)致各種與年齡相關(guān)的疾病，這些均表明，自噬在生命進(jìn)程以及各種疾病的發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用，而揭示自噬發(fā)生發(fā)展的分子調(diào)控機(jī)制及其背后的生物學(xué)作用顯得尤為重要。
自噬現(xiàn)象與腫瘤研究
細(xì)胞自噬在人體的衰老，心血管疾病、自身免疫性疾病、炎癥反應(yīng)、纖維化、脂褐素沉積、神經(jīng)退行性疾病和腫瘤中都有十分重要的作用，而自噬與腫瘤的相關(guān)研究是目前研究的熱點(diǎn)之一。
既往的抗癌藥物的研究以有效的、根治性化療成為現(xiàn)代抗癌藥物的目標(biāo)，許多新的藥物開發(fā)是焦點(diǎn)在殺死癌細(xì)胞，但沒有充分考慮腫瘤細(xì)胞功能和腫瘤細(xì)胞死亡對人體的負(fù)面影響。如何做到有效的癌癥化療的同時(shí)，對人體的保護(hù)性免疫誘導(dǎo)，是值得探討的問題。
但自噬現(xiàn)象的研究，讓我們看到了希望。自噬除了在降解中起作用外，還可以促進(jìn)一種不同于凋亡的程序性細(xì)胞死亡，稱為II型程序性細(xì)胞死亡。
自噬在腫瘤中是雙刃劍般的存在，既有促進(jìn)作用，也有抑制作用，在某些情況下可以互相轉(zhuǎn)換。
在腫瘤的起始階段，自噬充當(dāng)著腫瘤抑制劑，抑制腫瘤的發(fā)生。自噬可以通過降解并清除功能紊亂的細(xì)胞器來降低細(xì)胞的癌變風(fēng)險(xiǎn)，還可以通過抑制炎癥反應(yīng)來達(dá)到抑制腫瘤發(fā)生的效果。此外，自噬相關(guān)的細(xì)胞死亡也可以充當(dāng)腫瘤抑制劑。
但是在腫瘤發(fā)展期間，自噬可以從不同層面促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。而腫瘤細(xì)胞為了維持其高速增長，會對營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣具有更高的要求。此時(shí)，腫瘤在發(fā)展過程中會暴露于不同類型的壓力中，自噬能夠通過降解細(xì)胞內(nèi)存在的大分子物質(zhì)和多余的細(xì)胞器為腫瘤細(xì)胞快速增長提供營養(yǎng)和物質(zhì)支持。同時(shí)，自噬的活化還會促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移，細(xì)胞從細(xì)胞外基質(zhì)脫落或與相鄰細(xì)胞分離會誘導(dǎo)失巢凋亡。
正是由于自噬在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中存在雙重作用，在腫瘤的治療過程中選擇抑制自噬還是活化自噬尚存在爭議。因此，未來應(yīng)該更加深入的研究自噬在調(diào)控腫瘤發(fā)生發(fā)展方面的分子機(jī)制，為腫瘤的治療提供新的思路和策略。
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