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龍血竭固體分散體的制備及其溶出效果的研究論文
目的 確定制備龍血竭固體分散體的最佳方法。方法 考察固體分散體制備方法、不同的載體、龍血竭與載體間不同比例對龍血竭溶出特性的影響。結(jié)果 龍血竭固體分散體的溶出效果明顯高于龍血竭與載體的物理混合物。結(jié)論 龍血竭與泊洛沙姆188按1∶4（質(zhì)量比）的比例，采用溶劑－熔融法制備龍血竭固體分散體溶出效果增加顯著。Abstract:Objective To optimize the method of preparing Dragon’s blood solid dispersion . Method Compare different results of various preparations, carriers, and the ratio between the carriers and Dragon’s blood.Result Tests show that Dragon’s blood solid dispersion dissolute more than its physical mixtures. Conclusion The solid dispersion of Dragon’s blood?Pluronic F68 with the proportion of 1 to 4 prepared by solvent evaporation?fusion method accelerates its dissolution remarkably.
Key words:Dragon’s blood； solid dispersion； dissolution
龍血竭（Dragon’s blood）是一種傳統(tǒng)中藥，黃酮類成分為其活血化瘀的主要有效成分［1］。龍血竭中的黃酮類成分對大鼠實(shí)驗(yàn)性靜脈血栓形成有明顯的抑制作用［1］，可明顯減少結(jié)扎冠狀動(dòng)脈致大鼠急性心肌缺血引起的心肌梗死面積，并降低心肌缺血致肢體Ⅱ?qū)?lián)心電圖J點(diǎn)升高［2］。
龍血竭中黃酮難溶于水，易溶于95%乙醇［3］，為提高其在水中的溶出度，本實(shí)驗(yàn)采用固體分散技術(shù)，從輔料、制備方法、藥物與輔料的最佳比例3個(gè)方面，對其固體分散體的溶出情況進(jìn)行考察，篩選出增加其溶出效果的最佳方法。
1 材料
ZRS?8G智能溶出試驗(yàn)儀（天大天發(fā)科技有限公司）；TU?1810紫外分光光度儀（北京普析通用儀器有限責(zé)任公司）。
龍血竭（廣西中醫(yī)學(xué)院制藥廠）；泊洛沙姆188（pluronicF68，沈陽藥大藥業(yè)有限責(zé)任公司）；95％乙醇（AR級，天津市富宇精細(xì)化工有限公司，批號060818）；聚乙烯吡咯烷酮（PVP，AR級，廣東達(dá)濠精細(xì)化學(xué)品公司，批號20030627）；微晶纖維素（曲阜天利藥用輔料有限公司，批號20050511）；甘露醇（AR級，廣西南寧化學(xué)制藥有限責(zé)任公司，批號 H45020272)。
2 方法
2.1 檢測波長的確定 龍血竭中的黃酮類成分在280 nm附近有最大吸收［4］，本文用到的4種輔料（pluronicF68、PVP、微晶纖維素、甘露醇）在該波長處均無干擾，見圖1，故選定280 nm為紫外分光光度法檢測波長。在該波長條件下，吸收度大小值體現(xiàn)了黃酮類成分含量的高低，因此本試驗(yàn)將紫外吸收度值大小作為判定溶出效果的指標(biāo)。
圖1 紫外吸收圖譜（略）
Tab.1 UV spectrum
2.2 溶出度測定方法 采用中國藥典溶出度測定第二法，分別精密稱取龍血竭、龍血竭與pluronicF68的物理混合物、龍血竭固體分散體（均相當(dāng)于龍血竭50 mg），置于900 mL溶出介質(zhì)中，水浴恒溫（37±0.5）℃，于2、5、8、10、15、20、30 min定時(shí)吸取溶液5 mL，用0.8 μm微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液于280 nm處測定吸收度。除了物理混合物外，固體分散體溶出液各時(shí)間點(diǎn)的吸收度值均為測定溶液稀釋一倍所得的吸收度值。
2.3 樣品制備方法
2.3.1 物理混合物 龍血竭粉碎后，過100目篩，與pluronicF68混合均勻，備用。
2.3.2 溶劑法 龍血竭溶于適量95%（體積分?jǐn)?shù)）乙醇，加入輔料混勻，揮去溶劑，備用。
2.3.3 熔融法 輔料與龍血竭粉末加熱熔融（約80 ℃），攪拌均勻，放冷固化，備用。
2.3.4 溶劑熔融法 龍血竭溶于適量95%（體積分?jǐn)?shù)）乙醇，輔料加熱熔融，兩者混合均勻，揮去溶劑，放冷固化，備用。
3 結(jié)果
3.1 輔料的選擇 將龍血竭與不同輔料以1∶4（質(zhì)量比）的比例采用溶劑法分別制成固體分散體，考察溶出效果。結(jié)果見表1。從表1可見，使用不同輔料（pluronicF68、PVP、甘露醇和微晶纖維素）制得的固體分散體溶出效果有顯著差異，pluronicF68作為輔料制備的固體分散體溶出速度和溶出量均優(yōu)于其他輔料。
3.2 制備方法的選擇 將龍血竭與pluronicF68以1∶4（質(zhì)量比）的比例通過物理混合，以及溶劑熔融法、溶劑法、熔融法分別制成固體分散體，考察溶出效果。結(jié)果見表2。結(jié)果顯示，以溶劑熔融法制備的龍血竭固體分散體的溶出效果優(yōu)于溶劑法及熔融法制備的龍血竭固體分散體。
3.3 藥物與pluronicF68質(zhì)量比的確定 將龍血竭與pluronicF68以1∶4（質(zhì)量比）的比例通過物理混合，以及溶劑熔融法、溶劑法、熔融法分別制成固體分散體，考察溶出效果。結(jié)果見表3。結(jié)果顯示，龍血竭與pluronicF68制備成不同比例的固體分散體時(shí)溶出效果有明顯差異，pluronicF68用量大溶出速度快，溶出量多，但當(dāng)pluronicF68用量達(dá)到一定量時(shí)，固體分散體溶出效果變化不明顯。
表1 龍血竭與不同輔料（1∶4）制備的固體分散體溶出度比較（略）
Tab.1 The comparison of the dissolution of Dragon’s blood solid dispersion with various carriers (1∶4)
注：本文以吸收度作為判定溶出效果的指標(biāo)，下表同
表2 不同方法制備龍血竭固體分散體的溶出度比較（略）
Tab.2 The comparison of the dissolution of Dragon’s blood solid dispersion with various preparation methods
表3 龍血竭與pluronicF68不同比例固體分散體溶出度比較（略）
Tab.3 The comparison of the dissolution of Dragon’s blood pluronicF68 solid dispersion
4 討論
PluronicF68是一種水溶性表面活性劑，對疏水性藥物有較好的潤濕作用，因此比其他幾種非表面活性劑的輔料制得的固體分散體的溶出效果更優(yōu)。
采用熔融法制備龍血竭固體分散體，由于龍血竭成分復(fù)雜，80 ℃以上時(shí)其中的部分成分穩(wěn)定性降低［5］，而選擇80 ℃溫度制備固體分散體，龍血竭仍有部分未熔融，其中的成分在載體中的分散程度受到一定的限制，溶出效果比龍血竭與載體的物理混合物有較大改善，但遠(yuǎn)低于溶劑熔融法制得的固體分散體。
采用溶劑法，雖然龍血竭的成分溶解在溶媒中，但當(dāng)加入載體除去溶媒后，龍血竭的成分吸附在輔料粒子的表面，輔料粒子的大小影響龍血竭的成分的分散，并且龍血竭的成分在輔料粒子的表面仍為聚集狀態(tài)，其分散效果不如溶劑熔融法，所以溶出效果比溶劑熔融法制得到的固體分散體差。
溶劑熔融法是將龍血竭溶于溶劑再加入到熔融后的載體中，該法保證了龍血竭的成分以分子狀態(tài)在適宜的溫度下與輔料混合，其分散程度高，在溶劑蒸發(fā)的過程中載體阻止龍血竭的成分的聚集而形成了固體溶液，因此溶出效果比熔融法、溶劑法制備的固體分散體好。
制備龍血竭固體分散體時(shí)，在一定范圍內(nèi)，隨著pluronicF68比例的增大，其溶出速度及溶出量顯著增加，但當(dāng)其比例增大到一定程度，溶出度效果的改善不明顯。由試驗(yàn)結(jié)果可見，以質(zhì)量比1∶4和1∶6制備的龍血竭與pluronicF68固體分散體，溶出表現(xiàn)基本一致，因此，龍血竭與pluronicF68的質(zhì)量比為1∶4較適宜。
通過本研究制備的固體分散體其溶出度比龍血竭與載體的物理混合物增大近五倍，但由于pluronicF68的熔點(diǎn)低且吸濕性較強(qiáng)，其固體分散體某些物理性能不利于進(jìn)一步制備其他制劑。試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在pluronicF68中加入其他載體與之混合，有利于改善龍血竭pluronicF68固體分散體的物理性能，pluronicF68與其他載體的混合應(yīng)用值得進(jìn)一步研究。
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