醫(yī)學(xué)畢業(yè)論文
病毒性肝炎是肝硬化的主要病因之一，抗病毒治療藥物的進(jìn)展近年來極大地改善了慢性病毒性肝炎患者的預(yù)后，對(duì)于慢性丙型肝炎患者，干擾素聯(lián)合利巴韋林是唯一公認(rèn)有效的抗HCV治療方案，即使是2011年在美國批準(zhǔn)用于丙型肝炎治療的蛋白酶抑制劑，也仍須要與干擾素聯(lián)合應(yīng)用，因此對(duì)于丙型肝炎肝硬化肝功能失代償?shù)幕颊�，鑒于干擾素的副作用，肝移植是最佳選擇。然而，患者肝移植術(shù)后普遍會(huì)發(fā)生HCV的再感染，移植后5 a內(nèi)約有20%的患者仍會(huì)發(fā)生肝硬化，發(fā)生肝硬化的患者1 a內(nèi)發(fā)生失代償?shù)谋壤s為40%。移植后免疫抑制劑的應(yīng)用可能是加速HCV復(fù)發(fā)的一個(gè)主要因素，如何在減輕移植排斥反應(yīng)的同時(shí)兼顧HCV感染的控制是目前本領(lǐng)域研究和爭論的焦點(diǎn)。
1 肝移植術(shù)后丙型肝炎復(fù)發(fā)引起的肝臟改變特點(diǎn)
肝移植術(shù)后丙型肝炎復(fù)發(fā)引起的肝臟改變與血清HCVRNA水平及機(jī)體免疫功能的改變密切相關(guān)。在移植手術(shù)期間，血清HCV RNA水平可能會(huì)有所降低，部分病例甚至可低于檢測(cè)限，其下降程度與無肝期、冷缺血時(shí)間的長短以及術(shù)中失血的多少相關(guān)。但在移植肝開放血流再灌注后HCV即又開始復(fù)制，術(shù)后48 h就可以在血清中檢測(cè)到HCV RNA的負(fù)鏈，4～7d后HCV RNA水平可達(dá)到或超過移植前水平。由于受體的免疫系統(tǒng)在接受移植物后即可激活，因此術(shù)后立即出現(xiàn)的肝功能異�？赡芘c排異反應(yīng)有關(guān)，只有當(dāng)血中持續(xù)復(fù)制的病毒再次引發(fā)肝臟炎癥才稱為丙型肝炎復(fù)發(fā)。故丙型肝炎復(fù)發(fā)的診斷應(yīng)依賴于組織學(xué)檢查。
丙型肝炎復(fù)發(fā)常見于移植術(shù)后6個(gè)月，表現(xiàn)為AIJT逐漸增高，也可無明顯的臨床癥狀，此時(shí)進(jìn)行肝組織學(xué)檢查可以進(jìn)一步明確病變程度，并與排斥反應(yīng)相鑒別。病理上表現(xiàn)為急性肝炎組織學(xué)改變：肝細(xì)胞散在嗜酸性變和嗜酸性小體、點(diǎn)灶狀肝細(xì)胞壞死以及不同程度的肝細(xì)胞大泡性脂肪變性，同時(shí)伴有輕重不等的肝小葉炎。病變繼續(xù)發(fā)展可表現(xiàn)出慢性活動(dòng)性丙型肝炎的組織學(xué)改變，肝小葉內(nèi)及匯管區(qū)出現(xiàn)明顯的淋巴細(xì)胞聚集，甚至形成淋巴濾泡，同時(shí)可出現(xiàn)肝脂肪變性、碎屑狀壞死或界板炎、伴有不同程度的肝纖維化。如果在此基礎(chǔ)上肝纖維化程度進(jìn)一步加重，增生的纖維組織從匯管區(qū)向小葉內(nèi)伸展，形成匯管區(qū)與匯管區(qū)之間以及匯管區(qū)與中央靜脈之間的橋狀連接，將肝小葉重新分割，逐步形成肝硬化。
有研究報(bào)道，丙型肝炎肝移植術(shù)后12個(gè)月約有80% 的患者發(fā)展成慢性丙型肝炎。但患者進(jìn)展為肝硬化的情況可能有很大差別，部分患者的組織學(xué)變化僅為輕到中度，而有些患者則快速進(jìn)展為終末期肝硬化甚至出現(xiàn)移植肝的功能衰竭。術(shù)后5—10 a約有8% 一30% 的患者進(jìn)展為肝硬化。因此，丙型肝炎患者肝移植術(shù)后有必要定期行肝穿刺組織學(xué)檢查以判定肝炎復(fù)發(fā)的情況及嚴(yán)重程度。
此外，少數(shù)患者(<10%)丙型肝炎復(fù)發(fā)后以黃疸為主要表現(xiàn)，可為丙型肝炎復(fù)發(fā)的首要癥狀，也可發(fā)生在慢性肝炎的基礎(chǔ)上，常常與應(yīng)用高水平的免疫抑制劑相關(guān)。組織學(xué)為膽汁淤積、肝小葉排列紊亂、肝細(xì)胞氣球樣變。多發(fā)生在移植術(shù)后1～3個(gè)月，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性黃疸、膽汁淤積和高膽紅素血癥(>102.6 umol/L)，血清ALP和GGT高于正常上限值的5倍，典型的膽汁淤積組織學(xué)變化、HCV RNA水平明顯升高，但無膽道系統(tǒng)改變 。
2 免疫調(diào)節(jié)劑對(duì)肝移植患者術(shù)后HCV載量和排斥反應(yīng)的影響
2.1 類固醇激素盡管目前已經(jīng)證實(shí)，大劑量應(yīng)用類固醇激素可使HCV載量增加，但是否應(yīng)用類固醇激素進(jìn)行移植后的維持治療目前尚有爭議。類固醇激素治療和移植后病毒復(fù)制之間密切的關(guān)聯(lián)性令許多移植中心都傾向于停止使用類固醇激素。但這種方案的有效性目前尚有爭議，有研究發(fā)現(xiàn)，類固醇激素快速減量也可能導(dǎo)致HCV復(fù)發(fā)。
Berenguer等。對(duì)2001—2004年問采用CsA或Tac聯(lián)合類固醇激素進(jìn)行免疫抑制治療的90例HCV相關(guān)肝移植患者的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，并與之前(1999—2000年間)未采用類似免疫抑制治療的52例患者療效進(jìn)行了對(duì)比。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，未采用激素免疫抑制治療的患者出現(xiàn)疾病惡化的發(fā)生率明顯高于200l一2004 年間的發(fā)生率(48% 和29%)。Vivarelli等” 進(jìn)一步對(duì)比了類固醇激素快速減量的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肝移植后12個(gè)月肝臟進(jìn)行性纖維化的發(fā)生率在快速減量組明顯高于慢速減量組(42.1%和7.6%)。
Filipponi等 對(duì)比了采用類固醇激素維持治療和未應(yīng)用類固醇激素方案的HCV相關(guān)肝移植患者療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肝移植術(shù)后12個(gè)月在肝纖維化程度和病毒載量方面2組并無顯著不同。在應(yīng)用類固醇激素治療的患者中，抗病毒治療失敗率明顯升高，但肝活組織檢查證實(shí)的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率則明顯減少。1個(gè)最近的Meta分析研究了多個(gè)未對(duì)肝移植患者采用類固醇激素方案治療的文獻(xiàn)，對(duì)HCV復(fù)發(fā)率進(jìn)行了評(píng)價(jià)，多元回歸分析證實(shí)無類固醇激素方案中HCV復(fù)發(fā)更少見，(RR=0.90;95%CI：O.82—0.99，P=0.03)。然而，由于臨床的異質(zhì)性差異，對(duì)于纖維化進(jìn)展情況以及類固醇激素劑量和減量的數(shù)據(jù)則沒有進(jìn)行報(bào)告。
2.2 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CNI)已成為器官移植后的基礎(chǔ)免疫抑制劑，CNI主要指CsA和Tac。
CsA在體外具有抑制HCV復(fù)制的作用。HCV亞基因組復(fù)制細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)證實(shí)，CsA在RNA復(fù)制水平以及蛋白表達(dá)水平均對(duì)HCV具有抑制作用。在HCV感染的人肝細(xì)胞株培養(yǎng)中也發(fā)現(xiàn)CsA可抑制HCV基因組的復(fù)制，且這種抗HCV活性與其免疫抑制和細(xì)胞毒性效應(yīng)無關(guān)，因此很多針對(duì)肝移植術(shù)后藥物應(yīng)用的推薦意見中也主張對(duì)于術(shù)前有HCV感染的患者，應(yīng)盡量選用CsA。
值得注意的是，CsA在器官移植過程中是否具有體內(nèi)抗HCV復(fù)制作用尚有爭議。Firpi等 和lnoue等發(fā)現(xiàn)，采用CsA聯(lián)合低劑量IFNc~治療較單用CsA或IFNa對(duì)HCV復(fù)制有更好的抑制作用，并可獲得更高的SVR率。但在最近1項(xiàng)涵蓋5個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究(1995—2006年)的Meta分析中，Beren—guger等 對(duì)比了以Tac為基礎(chǔ)和以CsA為基礎(chǔ)的免疫抑制治療在HCV相關(guān)肝移植患者中的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者病死率、移植物存活率、活檢證實(shí)的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率、皮質(zhì)激素抵抗的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率或纖維化所致的膽汁淤積性肝炎的發(fā)生率在2種方案間均無明顯差異。
Tac并不具有抑制HCV復(fù)制的作用。有隊(duì)列研究表明，在HCV相關(guān)肝移植患者，以CsA為基礎(chǔ)的方案較以Tac為基礎(chǔ)的方案更具有優(yōu)勢(shì) 。Berengner等 發(fā)現(xiàn)，與CsA方案相比，Tac方案治療的患者容易更早的出現(xiàn)肝臟炎癥復(fù)發(fā)以及肝硬化。但Shenoy等 新近發(fā)表的研究結(jié)果表明，Tac組復(fù)發(fā)的時(shí)間雖然相對(duì)較早[(72±42)d和(145±43)d，P=0.006)，但HCV復(fù)發(fā)率較CsA—ME治療組低(21%和61%，P=O.04)]。
因此，目前數(shù)據(jù)還難以得出CsA對(duì)于移植后HCV的復(fù)發(fā)有預(yù)防作用的結(jié)論。
2.3 硫唑嘌呤(Aza)和霉酚酸酯(MMF) 抗代謝免疫抑制劑Aza和MMF與利巴韋林有一些共同的作用機(jī)制，利巴韋林和MMF均抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶的作用，已在體外研究中證實(shí)對(duì)黃病毒具有抗病毒作用。利巴韋林和Aza的3種代謝產(chǎn)物還參與次黃嘌呤核苷酸脫氫酶相關(guān)的單磷酸核： 酸的產(chǎn)生過程。這些數(shù)據(jù)均提示此類免疫抑制劑都具有抑制HCV復(fù)制的可能性，然而，MMF和Aza在HCV復(fù)發(fā)中的有益效應(yīng)還沒有被文獻(xiàn)證實(shí)。
1996—2008年間的一些研究報(bào)道探討了Aza對(duì)HCV復(fù)發(fā)嚴(yán)重性的影響 馴。大多數(shù)(70%)研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用Aza減少了HCV復(fù)發(fā)的嚴(yán)重程度，但也有研究顯示，無論是否應(yīng)用Aza，HCV復(fù)發(fā)的嚴(yán)重性并無差別 。沒有研究顯示Aza的應(yīng)用與HCV復(fù)發(fā)的嚴(yán)重性增加相關(guān)。
Wiesner等 對(duì)HCV陽性肝移植患者進(jìn)行了1個(gè)MMF和Aza治療的直接對(duì)照研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與Aza組相比，移植后6個(gè)月時(shí)急性移植物排斥反應(yīng)或移植失敗率在MMF組較低(30.6% 和41.4% ，P<0.04)。HCV RNA陽性率，以及組織學(xué)證實(shí)的HCV復(fù)發(fā)率在MMF組為18.9% ，Aza組為29.1% ，但尚無長期研究的數(shù)據(jù)。Kornber等 進(jìn)行了1個(gè)移植后早期及晚期對(duì)照的前瞻性研究。21例接受以CsA為基礎(chǔ)的4聯(lián)誘導(dǎo)的免疫抑制方案，分別以MMF(n=12)或Aza(n=9)增強(qiáng)療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MMF組較Aza組更早復(fù)發(fā)，但在確診復(fù)發(fā)時(shí)，MMF組患者移植物的纖維化程度較輕(Ishak—Knodell評(píng)分比較分別為1.5±0.5和2.2±1.2)，但與Aza組相比，其纖維化評(píng)分在半年后顯著升高。
2.4 其他用于免疫調(diào)節(jié)的抗淋巴細(xì)胞制劑 抗淋巴細(xì)胞抗體制劑如OKT3在治療類固醇激素抵抗的急性排斥反應(yīng)同時(shí)也會(huì)對(duì)HCV的復(fù)發(fā)造成影響。高水平病毒載量及應(yīng)用高劑量的免疫抑制劑，尤其是甲強(qiáng)龍沖擊和/或OKT3治療與膽汁淤積性肝炎的發(fā)生密切相關(guān)。
采用抗胸腺球蛋白(ATG)對(duì)免疫抑制狀態(tài)進(jìn)行誘導(dǎo)尚未在肝移植中作為常規(guī)方案，但因?yàn)槠淇梢詼p少對(duì)采用CNI進(jìn)行延遲誘導(dǎo)的需要，且本身還可被用于誘導(dǎo)耐受，目前已被用于腎功損害的患者。de Ruvo等 對(duì)采用ATG誘導(dǎo)聯(lián)合Tac單一治療(n=22)方案和無誘導(dǎo)的Tac聯(lián)合類固醇激素免疫抑制方案( =30)進(jìn)行了對(duì)比研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者的生存率和急性排斥反應(yīng)發(fā)生率并沒有明顯差異，HCV的復(fù)發(fā)率(54.5%和60%)和纖維化評(píng)分(Ishak評(píng)分)(0.85±0.8和1.54 4-1.3)在2組間也沒有明顯差異。
采用抗CD25單克隆抗體或兔抗胸腺球蛋白(RATG)均可提高患者及移植物的生存率。RATG治療組急性排斥發(fā)生率為37.5% ，抗CD25治療組的急性排斥發(fā)生率為20% 。根據(jù)生化指標(biāo)、病毒學(xué)及組織學(xué)對(duì)HCV復(fù)發(fā)的定義標(biāo)準(zhǔn)，其發(fā)生率在抗CD25組為80%，在RATG組為26.25%，但關(guān)于復(fù)發(fā)的嚴(yán)重性或復(fù)發(fā)的時(shí)間特點(diǎn)尚沒有具體報(bào)道。
Ramirez等 對(duì)采用抗IL一2受體抑制劑basiliximab進(jìn)行誘導(dǎo)的研究方案與既往以Tac為基礎(chǔ)的免疫抑制治療方案(n=46)進(jìn)行比較，隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在basiliximab誘導(dǎo)組，43例(93.4%)患者未出現(xiàn)排斥反應(yīng)，且患者及移植物的2年生存率為93.5% ，組織學(xué)證實(shí)HCV復(fù)發(fā)率為24% 。與之對(duì)照的既往方案的排斥率是31% ，患者和移植物生存率較低(分別是71.7%和69.5%)，組織學(xué)證實(shí)的HCV復(fù)發(fā)率較高(71%)。
3 HCV相關(guān)肝移植術(shù)后抗病毒治療方案的進(jìn)展
存在HCV感染的患者和移植物的生存期均較HCV陰性的患者短 。干擾素聯(lián)合利巴韋林可減少復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。移植前 抗病毒治療對(duì)預(yù)防移植后HCV復(fù)發(fā)的安全.眭和有效性評(píng)價(jià)顯示，治療對(duì)超過16周的患者有效，但相關(guān)副作用的風(fēng)險(xiǎn)也更大。HCV肝移植術(shù)后肝炎的復(fù)發(fā)受很多因素影響，過度的免疫抑制可能是一個(gè)關(guān)鍵因素，移植術(shù)后不包含免疫抑制劑的方案已被證實(shí)可能有益。基于干擾素聯(lián)合/不聯(lián)合利巴韋林的抗病毒治療有很少的研究報(bào)道。
直接作用抗病毒藥物(direct—acting antivirals，DAA)如蛋白酶抑制劑，多聚酶或其他非結(jié)構(gòu)蛋白抑制劑的研發(fā)開創(chuàng)了丙型肝炎治療的新紀(jì)元，但其在HCV相關(guān)肝移植術(shù)后中應(yīng)用的安全性和耐受性受限，其中之一是與CNI的相互作用。有研究認(rèn)為，蛋白酶抑制劑可以用于移植后，但與干擾素及利巴韋林聯(lián)合的三聯(lián)用藥方案安全性和耐受性更差，而且藥物間相互作用也給治療的安全性帶來挑戰(zhàn) 。
移植后立即給與HCV免疫球蛋白以避免HCV感染在多數(shù)病例已被證實(shí)無效。用抗體或小分子阻斷細(xì)胞表面HCV受體以限制HCV進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)可能有利于移植期間控制復(fù)發(fā) 。
盡管CsA可能具有抑制HCV復(fù)制的作用，但有關(guān)HCV相關(guān)肝移植術(shù)后應(yīng)用CsA和Tac的患者HCV復(fù)發(fā)時(shí)是否應(yīng)用IFN抗病毒治療尚無統(tǒng)一意見�？傮w上認(rèn)為，基于IFN的抗病毒治療對(duì)于移植后復(fù)發(fā)更有效 。
daclatasvir(DVC也稱為BMS一790052)是一種口服的NS5A抑制劑，有報(bào)道其與PEG—IFN和RBV聯(lián)合用于肝移植后，并沒有發(fā)現(xiàn)與鈣調(diào)磷酸酶之間存在明顯的藥物間相互作用 。
總之，如何在HCV相關(guān)肝硬化肝移植術(shù)后進(jìn)行合理的免疫抑制和抗病毒治療對(duì)于預(yù)防HCV復(fù)發(fā)、延長移植物生存期、改善患者預(yù)后具有至關(guān)重要的作用。有關(guān)免疫抑制方案在HCV相關(guān)肝移植患者中應(yīng)用的研究多數(shù)認(rèn)為，突然改變免疫抑制方案，如快速撤藥或改變免疫抑制劑的劑量或類型(使用大劑量皮質(zhì)醇和0K33)都有可能導(dǎo)致HCV的復(fù)發(fā)，類固醇激素緩慢進(jìn)行性減量和Aza維持治療也許有益。鑒于用藥的安全性和副作用，有關(guān)抗HCV治療方案在此類患者中的應(yīng)用目前沒有太多的經(jīng)驗(yàn)和大樣本的研究，抗病毒藥物對(duì)機(jī)體免疫狀態(tài)的改變可能在降低肝內(nèi)HCV水平的同時(shí)殺傷HCV感染的肝細(xì)胞而進(jìn)一步導(dǎo)致廣泛纖維化。因此，相關(guān)研究還在逐步探討中。
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