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原發(fā)性肝癌與離子通道變化的相關(guān)性研究論文
近年來隨著多學科的迅猛發(fā)展，離子通道與原發(fā)性肝癌的關(guān)系已成為研究熱點，本文總結(jié)分析離子通道的生理功能，探討離子通道病與腫瘤，尤其是與原發(fā)性肝癌的關(guān)系，中藥及中藥單體治療腫瘤作用及其對離子通道的調(diào)節(jié)作用。Abstract:Recently as the rapid development of multidisciplinary，the relationship between ion channel and primary hepatic carcinoma has become the hot spot，we analyse physiologic function of the ion channel and discuss the relationship between ion channel，tumor，and especially primary hepatic carcinoma，the traditional Chinese medicine and its monomer healing the tumor and adjusting the ion channel.
Key words:ion channel；primary hepatic carcinoma；TCM；regulation function
離子通道與原發(fā)性肝癌的關(guān)系的研究多年來一直受到人們的高度重視，近年來分子生物學、生物物理學、遺傳學、藥理學等多學科的迅猛發(fā)展，使得離子通道與原發(fā)性肝癌的關(guān)系的研究得到了進一步發(fā)展。本文主要從離子通道的生理功能研究進展，離子通道病與腫瘤尤其是原發(fā)性肝癌的關(guān)系，中藥及中藥單體對離子通道的調(diào)節(jié)作用等方面進行分析。
1 離子通道的主要生理功能
鈣通道可提高細胞內(nèi)鈣濃度，觸發(fā)肌內(nèi)收縮、細胞興奮、腺體分泌；鈉通道和鈣通道主要調(diào)控興奮細胞去極化，鉀離子主要調(diào)控復極化和維持靜息電位，決定細胞的興奮性、不應期和傳導性；鉀、鈣和氯離子通道調(diào)控血管平滑肌的舒縮活動；鉀、鈉、鈣、氯離子通道參與神經(jīng)突觸傳遞，鈉、氯離子通道在維持細胞體積等方面起著重要作用［1］。
李俊敏［2］等總結(jié)離子通道的生理功能發(fā)現(xiàn)，礦質(zhì)離子在生物體內(nèi)具有復雜而重要的生理功能，如組成生物體結(jié)構(gòu)物質(zhì)、維持電荷平衡、調(diào)節(jié)生物大分子活性等。除此之外，離子通道作為離子進入細胞的重要途徑，在生命活動中扮演著重要的角色。（1）物質(zhì)吸收，細胞代謝必需的礦質(zhì)元素大部分都需要通過離子通道進入細胞。（2）調(diào)節(jié)滲透壓，當細胞內(nèi)代謝反應變化導致細胞內(nèi)外出現(xiàn)滲透壓差別時，某些離子通道的開放或關(guān)閉可以通過調(diào)整細胞內(nèi)外離子濃度的平衡、調(diào)整水分流動，使細胞內(nèi)外滲透壓維持相對平衡。（3）參與電沖動形成，細胞質(zhì)膜上離子通道激活造成的離子流動往往會造成細胞膜局部電位變化，這種電位變化會在細胞膜表面造成可傳輸?shù)碾娢蛔兓措姏_動。（4）參與信號傳遞，在細胞接收外界刺激時，離子通道開放，使某些離子（Ca2+，K+等）在細胞質(zhì)中的濃度迅速升高，形成信號刺激，通過對這些離子敏感的酶和功能蛋白，改變細胞內(nèi)原有的代謝方式和基因表達模式，相應的代謝變化能使有機體更好地適應環(huán)境條件。
2 離子通道病與腫瘤的關(guān)系
由于各種離子在細胞代謝中發(fā)揮重要作用，離子的有序流動和細胞內(nèi)各種離子濃度的相對穩(wěn)定對于細胞正常的生理活動而言是至關(guān)重要的。當離子通道結(jié)構(gòu)變異或者調(diào)控開關(guān)的機制出現(xiàn)紊亂時，往往造成比較嚴重的疾病，其中有些是嚴重的遺傳性疾病。廣義的離子通道病目前主要是指兩大類：惡性腫瘤和以老年性癡呆、帕金森病為代表的神經(jīng)變性性疾病，離子通道與腫瘤細胞增殖、細胞周期、細胞凋亡及惡性腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移關(guān)系密切，大量的證據(jù)表明離子通道尤其是電壓依賴性鉀離子通道參與腫瘤細胞的演化，對細胞周期的調(diào)節(jié)具有重要作用；Chattopadhyay等研究表明鈣離子作為一種重要的第二信使在細胞的活躍增殖、分化及細胞凋亡中發(fā)揮重要作用；離子通道病發(fā)病機制目前認為它可以通過影響細胞的容積、控制細胞的膜電位水平、參與細胞骨架的形成和細胞間反應等，參與腫瘤細胞的增殖、分化和轉(zhuǎn)移［3］。甕占平［4］等認為鉀離子通道是細胞膜上一類特殊的蛋白質(zhì)微孔道，對細胞的功能和功能調(diào)節(jié)具有十分重要的作用。近年來發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞膜上也分布著不同類型的鉀離子通道，并與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。鉀離子通道可以通過影響腫瘤細胞膜電位，導致胞外鈣離子內(nèi)流或細胞體積發(fā)生改變，從而影響腫瘤細胞的增殖。鉀離子通道基因也與腫瘤的形成有關(guān)，在乳腺癌、肺癌及宮頸癌等多種癌組織中高表達，并與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。賈勇圣［5］等認為離子通道與腫瘤的關(guān)系可以簡單概括為：生長因子通過信號轉(zhuǎn)導通路直接或間接作用于離子通道，對膜電位、細胞周期、胞內(nèi)鈣離子濃度、胞質(zhì)、pH值及細胞體積等進行調(diào)節(jié)，從而影響腫瘤細胞的增殖、凋亡和分化。另外發(fā)現(xiàn)，離子通道與腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移侵襲［6?7］、腫瘤血管的形成［8］也有一定的關(guān)系。
3 原發(fā)性肝癌與離子通道的關(guān)系
傅衛(wèi)［9］等通過運用膜片鉗技術(shù)的全細胞記錄方式的方法研究人肝癌細胞系BEL?7402細胞膜離子通道特性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在人肝癌細胞系BEL?7402細胞膜上存在類似于神經(jīng)元和肌肉細胞的延遲整流性K+通道。姬統(tǒng)理［10］等研究人肝癌HCC?9204細胞膜鉀離子通道的特性。方法采用人肝癌細胞株HCC?9204傳代培養(yǎng)72h后，以膜片鉗全細胞記錄方式檢測細胞膜鉀離子通道電流。結(jié)果HCC?9204細胞膜靜息膜電位為?21.2±1.8mV，細胞膜電容為12.5±2.6pF；HCC?9204細胞所記錄到的跨膜電流具有電壓依賴及不失活等特性，能被高濃度K+通道阻斷劑四乙胺或4一氨基吡啶阻斷。結(jié)論人肝癌HCC?9204細胞膜存在鉀離子通道，其主要類型可能是電壓依賴性鉀通道。傅衛(wèi)［11］等研究延遲整流性K+通道在人肝癌細胞增殖中的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)表皮生長因子（EGF）促進肝癌細胞增殖的同時使肝癌細胞膜離子通道的跨膜K+電流增加。K+通道阻斷劑四乙胺能顯著抑制EGF促進DNA合成的作用，具有明顯的量效關(guān)系和時間依賴性，但對細胞的活力無明顯影響。
4 中藥及中藥單體對離子通道的調(diào)節(jié)作用
現(xiàn)在研究的中藥中有許多作用于離子通道，如：參松養(yǎng)心膠囊干粉提取溶液對大鼠單個心室肌細胞內(nèi)向整流鉀電流（IK1）、瞬時外向鉀電流（It0）以及豚鼠心肌細胞延遲整流鉀電流（IK）均具有不同程度的阻滯作用。這種多離子通道阻滯作用不僅使參松養(yǎng)心膠囊具有廣譜的抗心律失常療效，減少致心律失常的副作用，對It0的阻滯效應還將顯示其獨特的抑制2相折返的作用，值得對其作更深入和廣泛的研究［12］。
從中藥知母中提取的知母皂苷元是鈉泵的強烈抑制劑，可使肝癌患者紅細胞鈉泵活性降低，以知母皂苷治療人肝癌移植裸大鼠其生存期均比對照裸大鼠明顯延長；而腫瘤的生長雖比對照組有所減慢，但無統(tǒng)計差異，提示知母皂苷的治療作用主要并不在于對腫瘤組織的直接抑制，而是對宿主代謝的調(diào)節(jié)和糾正。三七總皂苷（Sanqi Panax Notoginseng，PNS）還能明顯抑制a受體觸發(fā)犬腸系膜動脈及大隱靜脈的收縮反應及Ca2+內(nèi)流，這提示PNS對受體受操縱性Ca2+通道卻有特異性有阻斷作用，三七中人參二醇組和人參三醇組成皂甙對Ca2+通道有阻斷作用。使Ca2+通道的開放時問縮短，開放頻率減慢。三七中人參三醇組成皂甙對羊心浦纖維的Na＋內(nèi)向電流無明顯作用，而對慢Ca2+內(nèi)向電流有抑制作用，對延遲整流鉀電流的峰值也有抑制作用。這提示人參三醇組皂甙Ca2+和K＋通道均有阻斷作用。三七皂單體Rb1可劑量依賴性抑制高鉀引起的大鼠心肌細胞漿Ca2＋濃度的升高，可完全阻斷高鉀基礎(chǔ)上的異丙腎上素的作用，其作用與鈣通道拮抗劑維拉帕米類似。
20世紀80年代，陳可冀教授率先提出關(guān)于中藥鈣拮抗劑（Chinese Herbal Calcium Antagonist，CHCA ）的研究方向。正如中藥藥理學可以看成是藥理學在我國發(fā)展的一個分支學科一樣，中藥的鈣通道藥理學也可看成是鈣通道藥理學在我國發(fā)展的一個分支學科。中藥鈣通道拮抗劑包括：黃連，北豆根，三七，白附子，燈盞細辛，銀杏葉，當歸，蓮子心［13］。杜智敏等研究冠心膠囊對大鼠梗死心肌L型鈣通道作用的報道［14］，是所發(fā)現(xiàn)唯一一篇研究中藥復方對鈣通道影響的文獻。該實驗小組發(fā)現(xiàn)冠心膠囊冠心膠囊對Ica?L有明顯抑制作用，并呈劑量依賴性，其最大抑制率可達52%。可見中藥在通過調(diào)節(jié)離子通道在治療疾病方面發(fā)揮重要作用。
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