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自體紅骨髓組織工程復合物治療早期股骨頭缺血性壞死論文
目的：探討自體紅骨髓組織工程復合物治療早期股骨頭缺血性壞死的臨床應用療效。方法：本組9例，男性8例，女性1例;雙側(cè)股骨頭壞死2例，右單側(cè)股骨頭壞死5例，左單側(cè)股骨頭壞死2例；術(shù)前均行X線攝片、CT、MRI 檢查，ARCO分期：Ⅰ期4髖，Ⅱ期7髖；C型臂X線透視下行股骨頭壞死區(qū)和囊性變區(qū)定位、髓芯減壓，關(guān)節(jié)鏡監(jiān)視下，刮除壞死骨送病理；植入由自體紅骨髓與含BMP的骨誘導活性材料復合成的非細胞型組織工程骨，并用空心鈦釘支撐股骨頭軟骨下骨質(zhì)。結(jié)果：術(shù)后主要觀察患者跛行、疼痛、關(guān)節(jié)功能和影像學表現(xiàn)較術(shù)前改善率，本組9例均獲得隨訪，隨訪時間12～24個月，平均18個月。術(shù)前術(shù)后采用12分法評分系統(tǒng)評定：優(yōu)：6髖；良：4髖；可：1髖；差：0髖，優(yōu)良率為90.9%。結(jié)論：自體紅骨髓組織工程復合物植入結(jié)合臨床應用髓芯減壓、空心鈦釘支撐，在減輕疼痛、改善股骨頭內(nèi)循環(huán)、促進骨修復、防止或延緩股骨頭塌陷有極好的作用，為臨床治療成人ARCOⅠ期、Ⅱ期股骨頭缺血性壞死一種有效的新方法。
【ABSTRACT】 Objective:To investigate the fundamental theory for the clinical effect of autologous red bone marrow tissue complex combined with bouche decompression and implanting hollow titanium screws for treating ANFH.Methods:9 patients including 8 male and 1 female were included in this study.2 patients suffered from both side of ANFH,5 were righe side and 2 were left side.X-ray,CT and MRI were performed before the surgery.4 hips were classified as ARCO stage 1,7 hips were stage 2.All the patients were treated as follows:the area of NFH and cystis degeneration were detected and bouche decompression was done through X-ray with C-arm,and the necrotic bone was cleared for the pathologic diagnosis under the monitoring of arthroscopy.And then the non-cell based tissue engineering bone,which was the complex of autologous red bone marrow and osteoinductice absorbing material containing BMP,was transplanted into the body.Finally,the hollow titanium screws were used to pedestal the sclerotin.Results:Pain,joint function,image findings of post-operation were compared with that of preoperation.All the patients were followed up for an averaged 18 months(12 months to 24 months).12 scores were used to estimate the clinical rescult:6 excellent,4 good,1 acceptable and 0 bad.Those who were categorized as excellent and good accounted for 90.9%.Conclusion:Autologous red bone marrow tissue complex combined with bouche decompression and implanting hollow titanium screws show satisfactory rescult.This treatment can relieve pain,promote blood transport and bone repair,and prevent or delay articular surface collapse.This treatment also provides a new and effective way for clinical treatment of stage 1~2 ANFH.
【KEY WORDS】 Avascular Necrosis of Femur Head,Bone Marrow,BMP,Bone Transplantation
股骨頭缺血性壞死（avascular necrosis of femur head,ANFH)自然病程是進展性的骨壞死，最終導致股骨頭塌陷及髖關(guān)節(jié)疾病，常累及中青年，且多為雙側(cè)發(fā)病，晚期需行人工關(guān)節(jié)置換［1,2］；然而對于年輕、活動量大的患者，關(guān)節(jié)置換術(shù)后需進行多次翻修手術(shù)，因此保存患者自身股骨頭、減輕疼痛、改善股骨頭內(nèi)循環(huán)、促進骨修復、防止或延緩股骨頭塌陷、延遲青壯年患者的人工關(guān)節(jié)置換是治療ANFH的主要目的。隨著組織工程技術(shù)的發(fā)展，為ANFH的修復提供了新的途徑，作者用自體紅骨髓（autologous red bone marrow，ARBM）與骨誘導活性材料(osteoinductive absorbing material,OAM)制成的非細胞型組織工程復合物，通過基礎(chǔ)研究［3,4］和臨床應用治療早期ANFH均取得滿意療效，報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料 本組9例患者為我院2002.1~2006.12月收治ANFH病例，男性8例，女性1例；年齡31～53歲，平均40歲。發(fā)病誘因：有外傷史1例，長期酗酒史2例，服用激素史4例，無原因2例；發(fā)病時間：最短10個月，最長24個月，平均17個月；發(fā)病部位：雙側(cè)股骨頭2例，右單側(cè)5例，左單側(cè)2例；臨床表現(xiàn)：9例（11側(cè)髖）患者均有髖關(guān)節(jié)疼痛，負重耐力降低、跛行、患肢肌肉萎縮、關(guān)節(jié)功能不同程度受限等癥狀。本組9例患者術(shù)前均行X線攝片、CT、MRI檢查，X線片7例顯示股骨頭外上區(qū)域的骨小梁結(jié)構(gòu)模糊不清，有空穴樣和反應性硬化界面帶改變，2例無改變；9例CT顯示壞死區(qū)域有囊性改變，周緣有廣泛硬化骨，股骨頭無塌陷；MRI T1加權(quán)和T2加權(quán)顯示股骨頭外上前方的異常信號區(qū)被一低信號帶包繞，并T2加權(quán)像出現(xiàn)“雙線征”，股骨頭受累＜15%4側(cè)髖、15%~30%6側(cè)髖、＞30%1側(cè)髖，但股骨頭軟骨下骨均無塌陷；按國際骨科循環(huán)學會(Association Research Circulation Osseous，ARCO)ARCO 病變分期：Ⅰ期4髖、Ⅱ期7髖，術(shù)后所有病例均經(jīng)病理證實為股骨頭壞死。
1.2 手術(shù)方法
1.2.1 主要材料 植入骨誘導活性材料是由骨形成蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）+具有天然孔隙的人工骨(載體)構(gòu)成，為疏水嗜酸性糖蛋白，分子量為18000±500D，購于天津中津生物發(fā)展有限公司；支撐材料為改良平頭股骨頸空心鈦釘，直徑10mm。
1.2.2 非細胞型組織工程化骨的制備 將2g小碎塊狀OAM產(chǎn)品置于含抗生素生理鹽水中復水15min取出，取適量放入50mL注射器針筒中，在兩側(cè)髂前上棘處每側(cè)選取2個穿刺點間隔2cm，用骨髓穿刺針穿刺每點抽取紅骨髓5mL共20mL，迅速滴到針筒中骨碎塊上，使紅骨髓均勻浸透松質(zhì)骨孔，將復合紅骨髓 的OAM制備成非細胞型組織工程化骨。
1.2.3 髓芯減壓死骨刮除 選擇股外側(cè)肌在大轉(zhuǎn)子的止點定位，向遠端做長約5cm外側(cè)正中切口，沿纖維方向劈開闊筋膜及股外側(cè)肌，骨膜下顯露干骺端外側(cè)，“C”型臂透視引導下進行股骨頭定位；將一枚2mm導針經(jīng)股骨近端外側(cè)骨皮質(zhì)鉆入股骨頭前外側(cè)骨壞死區(qū)皮質(zhì)下，套上6、8、10mm空心鉆，鉆出直徑為10mm骨隧道。經(jīng)此孔插入特制的長柄刮匙，在透視引導下刮除股骨頭內(nèi)死骨及其邊緣，常規(guī)送組織學檢查，并用關(guān)節(jié)鏡經(jīng)骨隧道證實壞死骨全部刮除為止。用擊入器經(jīng)隧道將復合物植入股骨頭的死骨刮除區(qū)，適當壓緊，選側(cè)長度合適空心釘沿髓心減壓孔緩緩打入至股骨頭負重壞死植骨區(qū)，距股骨頭軟骨下10mm處，支撐軟骨下骨，安放負壓吸引，逐層關(guān)閉切口。
1.3 術(shù)后處理
術(shù)后當天即可進行床上髖、膝關(guān)節(jié)功能鍛煉，術(shù)后第2d疼痛癥狀減輕50%者6例8個髖，10~14d疼痛消失8例10個髖，疼痛癥狀減輕1例1個髖。單髖手術(shù)患者術(shù)后 2 周時可扶雙拐患肢不負重活動，術(shù)后3個月可扶單拐逐漸負重行走，部分患者扶拐需 6個月。雙髖手術(shù)患者負重和行走視病變的程度而定，負重和開始行走的時間要適當推遲，術(shù)后高壓氧治療。
1.4 療效評價方法
所有患者均在治療前和治療后3個月、6個月、12個月行雙髖Ｘ線片、CT、ＭＲＩ檢查，測量股骨頭壞死區(qū)骨修復情況，采用跛行指數(shù)、疼痛指數(shù)、功能指數(shù)、Ｘ線表現(xiàn)指數(shù)12分法評分系統(tǒng)，對術(shù)前術(shù)后關(guān)節(jié)功能進行評估。
1.5 評價指數(shù)
評價指數(shù)12分法：①跛行指數(shù)(3分):無跛行3分，略跛行2分，跛行較明顯1分，嚴重跛行0分。②疼痛指數(shù)(3分):無髖疼3分，日�；顒雍笊酝�2分，行走后痛1分，稍動則痛0分。③功能指數(shù)(3分):髖關(guān)節(jié)功能好，各方向活動無受限3分，部分受限2分，大部分受限1分，明顯受限0分。④Ｘ線表現(xiàn)指數(shù)(3分):股骨頭密度與高度接近正常，頭臼關(guān)系好，同心作用好3分；股骨頭弧度尚好，輕度扁平，頭接臼略淺，同心作用差2分；股骨頭弧度變差、扁平、同心作用差1分；股骨頭弧度消失、嚴重扁平或呈雙角畸形，同心作用消失0分。
1.6 療效標準
改善率=(術(shù)后分-術(shù)前分)/(12-術(shù)前分)×100%，療效等級標準分為四級：優(yōu)：改善率≥80%,良：50%≤改善率<80%，可：20%≤改善率<50%，差：改善率<20%。
2 結(jié)果
本組9例均獲得隨訪，隨訪時間12～24個月，平均18個月。影像學顯示隨著時間延長無論是X線、CT表現(xiàn)還是MRI表現(xiàn)，股骨頭減壓修復區(qū)由低密度逐漸增高，股骨頭外形及髖關(guān)節(jié)間隙正常，空心鈦釘支撐滿意，6個月時有骨小梁結(jié)構(gòu)；12個月時減壓囊腔消失，被新生骨所取代，股骨頭密度與高度接近正常，頭臼關(guān)系好，MRI為短T1、T2信號，患者跛行、疼痛、功能較術(shù)前均不同程度的改善，評價指數(shù)增長3~8分，平均增長5分。評定結(jié)果如下：優(yōu)：6髖；良：4髖；可：1髖；差：0髖，優(yōu)良率為90.9%。
3 討論
研究ARBM組織工程復合物對治療ANFH有著重要意義，從病理上看，ANFH病變過程是缺血、骨壞死和股骨頭塌陷。而缺血是可逆的，后兩者一般來說是不可逆的，不能伴隨有效的同步骨修復，導致軟骨下骨力學強度大大降低，關(guān)節(jié)面塌陷。因此，ANFH的治療有必要從增強股骨頭局部骨修復能力和在壞死得以很好修復前維持局部力學強度兩方面著手。動物實驗研究及臨床應用證明［3~5］，髓芯減壓可以改善股骨頭壞死負重區(qū)血液循環(huán)，加ARBM植入可以增強股骨頭壞死區(qū)成骨修復能力，但其易丟失并缺乏軟骨下骨的機械支撐力，不等股骨頭壞死區(qū)修復完整，股骨頭已經(jīng)發(fā)生塌陷，因此尋找一種既能改善股骨頭壞死負重區(qū)血液循環(huán)，又能增強軟骨下骨的機械支撐力和成骨能力，來防止股骨頭進一步塌陷的方法是目前治療早期ANFH的研究方向，組織工程復合物在這方面有很好的作用。
3.1 自體紅骨髓組織工程復合物治療早期ANFH的實驗基礎(chǔ)
自1869年Goujon發(fā)現(xiàn)紅骨髓具有成骨作用以來，許多學者經(jīng)過大量動物實驗并在臨床應用中獲得成功。筆者從治療造模的兔ANFH實驗中發(fā)現(xiàn)，ARBM的成骨能力來源于中胚層骨髓基質(zhì)的間充質(zhì)干細胞，它具有多種分化潛能，這種骨髓基質(zhì)中所含的多能干細胞，Owen稱之為骨髓基質(zhì)干細胞(bone marrow stem cell，BMSC)，它可以在體內(nèi)無誘導下骨化，稱為確定性骨源性前體細胞，也稱作骨源性干細胞，但是在特定的理化條件與細胞因子的誘導下，骨髓基質(zhì)中骨源性干細胞誘導成骨活性最強，尤其是在骨缺損，特別在ANFH的缺損修復與重建過程中骨髓的促進骨生成作用明顯增強，是骨愈合過程中骨化的重要細胞［3］。
本實驗中發(fā)現(xiàn)，OAM是目前同時具有骨誘導和骨傳導這兩種要求和特征的骨移植材料之一，既能補充定量外源性并證明有誘導活性的BMP，又能復合在能使BMP緩釋的天然三維互相交通的網(wǎng)孔結(jié)構(gòu)載體內(nèi)，又因OAM是由人工骨構(gòu)成，還能充填骨缺損并增加力學強度，增強股骨頭壞死區(qū)軟骨下骨的機械支撐力［4］。
本實驗采用ARBM與OAM復合構(gòu)建成具有種子細胞、骨生長因子和吸附載體為一體的組織工程復合物，在治療兔ANFH中該復合物X線表現(xiàn)，自實驗第4周后壞死刮除區(qū)中心密度增高、缺損腔縮小、邊緣模糊，6周時出現(xiàn)骨小梁結(jié)構(gòu)，8周時有正常骨小梁結(jié)構(gòu)；病理組織學檢查顯示，2周時有成骨細胞，4周時有骨小梁及類骨質(zhì)填充，6周時有成熟骨小梁和骨髓組織出現(xiàn)，8周時骨小梁成熟和骨髓組織形成［3］。本實驗結(jié)果顯示，ARBM與OAM復合構(gòu)建的組織工程復合物，具有良好的生物相容性，在控制BMP釋放，提供BMSC生長的支架，增強其在股骨頭局部聚積，保證BMSC和BMP濃度而不讓流失的同時，BMP誘導BMSC通過軟骨化骨形成新骨，載體在修復早期起到機械支撐和增加力學強度，防止股骨頭塌陷作用，后期逐漸經(jīng)生物降解而形成新骨，起到了良好的骨誘導、骨傳導、骨支撐和自我成骨四重作用。因此本實驗的成功，為下一步ANFH的臨床治療打下了良好的基礎(chǔ)。
3.2 自體紅骨髓組織工程復合物治療早期ANFH的臨床應用
經(jīng)典的骨組織工程學方法是將BMSC作為種子細胞種植在某種支架材料，在生長因子的存在下經(jīng)一定時間的體外培養(yǎng)，再植入體內(nèi)達到修復骨組織的目的。該方法操作較復雜，容易污染，需要一定時間，臨床應用困難大。將種子細胞復合生長因子和具有支撐力的支架材料，不經(jīng)體外培養(yǎng)過程直接植入骨修復區(qū)獲得成骨效果，無疑有很大的臨床潛力。國內(nèi)外學者將紅骨髓和生長因子復合即時植入，用于促進骨折愈合已經(jīng)獲得滿意效果。由于不需體外培養(yǎng)過程，只是在抽取紅骨髓后與支架生長因子復合并立即植入，被稱為“非細胞型組織工程化骨”，該方法操作簡便，臨床實用性強。
ANFH發(fā)病學說及病理機制諸多，但最終都導致骨內(nèi)壓增高，而骨內(nèi)壓增高又進一步加劇缺血，所以，欲解除缺血反應，就應打破骨內(nèi)高壓這一環(huán)。髓芯減壓術(shù)理論上可能會打破導致股骨頭缺血性壞死的缺血和骨內(nèi)壓增高的惡性循環(huán)，同時切除阻礙股骨頭血管和新骨再生的囊性變組織和死骨，可提供新骨形成的空間。然而許多研究和臨床應用表明，單純髓芯減壓對于ANFH療效均不滿意［5~7］，髓芯減壓以后遺留的骨缺損和股骨頸薄弱區(qū)，會導致壞死股骨頭內(nèi)支撐結(jié)構(gòu)變薄弱，不能預防或糾正股骨頭塌陷，反而會加速股骨頭的塌陷［8］。這是由于股骨頭壞死修復過程中隨著血運的重建，破骨和骨吸收的速度往往大于新骨的形成，髓芯減壓術(shù)可使本己薄弱的軟骨下骨的機械支撐力進一步減弱，尤其是激素所致的股骨頭壞死，其骨質(zhì)疏松明顯，髓芯減壓術(shù)導致應力集中，引起股骨頭塌陷。因此，作者利用C型臂X線透視定位和關(guān)節(jié)鏡監(jiān)視下，徹底刮除死骨和囊性變組織，精確地將ARBM非細胞型組織工程骨植入到減壓區(qū)的軟骨下骨處，增加其力學強度和加速其血管化及骨修復，此過程非常重要，直接關(guān)系到手術(shù)的最終效果。ANFH修復需要時間，而減壓區(qū)植入ARBM非細胞型組織工程骨后早期沒有足夠的支撐力是本手術(shù)的不足點，故關(guān)節(jié)軟骨下機械支撐是必要的。作者采用空心鈦釘置入股骨頭頸內(nèi)及股骨頭負重壞死區(qū)，建立起一條“永久”的減壓通道，從而可長期發(fā)揮減壓作用。既使空心釘被新生骨及肉芽組織填塞，釘壁與填塞物之間亦不會完全融合成一體，總會留下細微的縫隙，從而也能發(fā)揮減壓作用。螺釘跨過壞死區(qū)與活骨之間的“肉芽帶”，使股骨頭內(nèi)的不規(guī)則斷裂帶獲得加固穩(wěn)定，發(fā)揮力學支撐作用，從而改善股骨頭、頸部的生物力學特性，防止股骨頭塌陷。本組9例術(shù)后影像學顯示，隨著時間延長無論是X線、CT表現(xiàn)還是MRI表現(xiàn)為股骨頭減壓修復區(qū)由低密度逐漸增高，股骨頭外形及髖關(guān)節(jié)間隙正常，空心鈦釘支撐滿意，6個月時有骨小梁結(jié)構(gòu)；12個月時減壓囊腔消失，被新生骨所取代，股骨頭密度與高度接近正常，頭臼關(guān)系好，MRI為短T1、T2信號�；颊啧诵�、疼痛、功能較術(shù)前均不同程度的改善，評價指數(shù)平均增長5分。
通過ARBM組織工程復合物植入治療ANFH動物實驗的成功，結(jié)合臨床應用髓芯減壓、空心鈦釘支撐對于成人早期ANFH治療不失為一種簡單有效的手術(shù)方式，特別是在減輕疼痛、改善股骨頭內(nèi)循環(huán)、促進骨修復、防止或延緩股骨頭塌陷、延遲青壯年患者的人工關(guān)節(jié)置換起到積極作用。
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