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QD細(xì)胞毒性及其作用機(jī)制研究
以下是小編整理的關(guān)于量子點(diǎn)的論文，希望對(duì)這個(gè)一方面有興趣的同學(xué)來借鑒哦!
摘要：量子點(diǎn)具有優(yōu)良的光學(xué)特性，在體內(nèi)外的實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)檢測(cè)中具有廣泛的應(yīng)用前景。本論文簡(jiǎn)要闡述了量子點(diǎn)的基本特性及應(yīng)用，重點(diǎn)介紹了近年來量子點(diǎn)的細(xì)胞毒性及其影響因素等方面的研究進(jìn)展，并歸納總結(jié)了目前公認(rèn)的量子點(diǎn)細(xì)胞毒性的作用機(jī)制。
關(guān)鍵詞：量子點(diǎn); 細(xì)胞毒性; 毒理學(xué); 文獻(xiàn)綜述
量子點(diǎn)(quantum dot，QD)是一種由Ⅲ～Ⅴ族或Ⅱ～Ⅵ族元素組成的納米微晶體，一般是以半導(dǎo)體材料為內(nèi)核，外面包裹第2種半導(dǎo)體材料來構(gòu)成，可以接受激發(fā)產(chǎn)生熒光。典型的QD尺寸為2～10 nm，具有一些傳統(tǒng)有機(jī)熒光染料所不具備的優(yōu)點(diǎn)：熒光強(qiáng)度強(qiáng)，穩(wěn)定性好，經(jīng)修飾以后生物相容性較好[1-2];耐光性好，熒光壽命長(zhǎng)，抗漂白能力強(qiáng)[3-5];用同一激發(fā)光源激發(fā)不同尺寸的QD，可獲得從藍(lán)到紅的一系列不同顏色的光[6-8]，可同時(shí)靜態(tài)或動(dòng)態(tài)觀察多種亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，使得活體多色熒光成像成為可能;發(fā)射光譜窄且不拖尾，可減少給體與受體發(fā)射光譜的重疊，從而避免相鄰?fù)ǖ赖幕ハ喔蓴_而方便觀察[9-11]。
QD的優(yōu)異性能使之具有廣泛的應(yīng)用前景，如研究開發(fā)新型太陽能電池、發(fā)光器件、遺傳物質(zhì)的標(biāo)記、細(xì)胞蛋白標(biāo)記與跟蹤、與磁性粒子結(jié)合對(duì)腫瘤進(jìn)行可視化的磁熱療等等[12-17]。隨著QD的廣泛應(yīng)用，其毒性與生物安全性也得到了廣大科技工作者的高度重視。國內(nèi)外對(duì)QD的細(xì)胞毒性及其作用機(jī)制方面有過較多的研究，作者就近3年來國內(nèi)外對(duì)多種QD(如CdTe、CdSe、CdS、CdSe/SiO2等)從表面修飾、粒徑大小、暴露時(shí)間、暴露濃度及環(huán)境因素等方面對(duì)細(xì)胞毒性的影響及目前所公認(rèn)的細(xì)胞毒性作用機(jī)制進(jìn)行綜述，同時(shí)指出QD研究方面所存在的問題，并進(jìn)一步對(duì)今后的研究進(jìn)行展望。
1 QD的細(xì)胞毒性研究現(xiàn)狀
隨著合成制備技術(shù)的改進(jìn)，QD必將成為最有潛力的熒光標(biāo)記物質(zhì)，尤其是在活細(xì)胞和活體動(dòng)物標(biāo)記領(lǐng)域的應(yīng)用。但是，目前QD在生命科學(xué)領(lǐng)域的研究仍局限于實(shí)驗(yàn)室，臨床及實(shí)際生活中的應(yīng)用尚未推廣。究其原因，主要是因?yàn)镼D是由重金屬物質(zhì)構(gòu)成，其是否會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生副作用，是否會(huì)對(duì)環(huán)境產(chǎn)生破壞作用，這一系列疑問至今未有定論�？偨Y(jié)出了2008年以來國內(nèi)外對(duì)QD細(xì)胞毒性的一系列研究。
已有的研究表明，QD表面修飾的不同、材料粒徑的大小、暴露時(shí)間及濃度的不同、細(xì)胞攝入量的多少以及外界環(huán)境的變化均會(huì)導(dǎo)致其毒性的改變。因此，對(duì)QD進(jìn)行生物安全性評(píng)價(jià)需要從多方面因素綜合考慮，而不能簡(jiǎn)單將QD定義為“有毒”或“無毒”。
1.1 表面修飾
研究發(fā)現(xiàn)QD的表面理化性質(zhì)是影響其毒性的關(guān)鍵，已有不少課題組展開了對(duì)QD表面修飾物的研究工作。Chan等[18]分析比較了未包裹CdSe QD和硫化鋅包裹的CdSe QD的毒性大小，發(fā)現(xiàn)未包裹CdSe QD可通過線粒體依賴性途徑誘導(dǎo)人類神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的凋亡，引起一系列生化改變，如JNK活化、線粒體膜
電位喪失、活性氧(ROS)增加、Ras和Raf?1蛋白表達(dá)抑制等等，而這些生化變化在硫化鋅包裹的CdSe QD染毒的細(xì)胞中則檢測(cè)不到，表明對(duì)QD表面包裹涂層如硫化鋅能有效地降低毒性。Cho等[19]的研究也支持這個(gè)觀點(diǎn)，10 μg·ml-1濃度下，與CdSe/ZnS QD共培養(yǎng)的細(xì)胞存活率達(dá)95%，而未包裹CdTe QD共培養(yǎng)的細(xì)胞存活率均低于40%，且不同化合物巰基丙酸、巰基乙胺、乙酰半胱氨酸修飾的CdTe QD毒性也不一，以乙酰半胱氨酸修飾的CdTe毒性最小。表面電荷的不同會(huì)影響物質(zhì)與體內(nèi)蛋白分子的相互作用，因此Guo等[20]對(duì)表面修飾不同電荷的CdSe QD進(jìn)行了研究，表明修飾中性粒子的 QD毒性較小。
Mahto等[21]于2010年進(jìn)一步對(duì)表面修飾的毒性進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)不同修飾的QD在細(xì)胞中的定位不同，共聚焦圖像顯示巰基乙胺MPA包裹的QD主要分布在胞質(zhì)區(qū)，而GA/TOPO(對(duì)表面配位基進(jìn)行修飾)包裹的QD在細(xì)胞中卻沒有發(fā)現(xiàn)。有趣的是，入胞的MPA?QD有良好的細(xì)胞相容性，而胞外的GA/TOPO?QDs細(xì)胞毒性卻很大，會(huì)明顯改變細(xì)胞形態(tài)，升高細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，產(chǎn)生ROS等。Zhang等[22]用HeLa細(xì)胞評(píng)價(jià)了表面偶聯(lián)鐵傳遞蛋白的CdSe/ZnS QD的毒性，發(fā)現(xiàn)其蛋白標(biāo)記特異性較高且不會(huì)顯著影響細(xì)胞活性。這些研究表明，表面修飾物質(zhì)對(duì)QD的毒性有顯著的影響，且不同材料QD的毒性機(jī)制仍需進(jìn)一步研究，隨著技術(shù)的發(fā)展，QD的合成修飾有望走向“綠色化、低毒化”，為QD更廣泛的應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。
1.2 粒徑大小
QD尺寸極小，較微米級(jí)顆粒物更易穿透細(xì)胞膜等生物屏障，且不同粒徑的QD在細(xì)胞中分布也不盡相同，因而其毒性作用也各有差異。最早于2005年，Lovric等[23]以大鼠嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞(PC12)和小鼠神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(N9)對(duì)CdTe QD的毒性進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)小的發(fā)綠色熒光的CdTe QD可以通過核孔進(jìn)入細(xì)胞核，而體積較大的發(fā)紅色熒光QD則分布于胞質(zhì)中。10 g·L-1濃度下，小粒徑的CdTe QD具有更加顯著的細(xì)胞毒作用，可引起細(xì)胞染色質(zhì)凝集和細(xì)胞膜空泡變性從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。2009年，Li等[24]研究結(jié)果再次證實(shí)粒徑大小對(duì)其毒性的影響，低于40 μg·ml-1時(shí)，納米級(jí)的CdS QD毒性顯著大于微米級(jí)的CdS。
1.3 暴露時(shí)間與暴露濃度
對(duì)于QD的時(shí)間?效應(yīng)與劑量?效應(yīng)關(guān)系，研究者們一致認(rèn)為隨著時(shí)間的延長(zhǎng)、劑量的增加，對(duì)細(xì)胞的毒性作用是呈正比的。2006年，Delehanty等[25]以人中腎細(xì)胞(HEK293T/17)和非洲綠猴腎細(xì)胞(COS?1)對(duì)表面連接有肽的CdSe/ZnS QD進(jìn)行了一系列研究，發(fā)現(xiàn)60～250 nmol·L-1濃度的QD溶液作用24 h后會(huì)對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生顯著的毒性作用，而作用1 h的則幾乎沒有毒性作用，認(rèn)為不同的作用時(shí)間會(huì)導(dǎo)致QD的毒性產(chǎn)生差異。Choi等[26]的研究結(jié)果也得出了相似的結(jié)論，以5 μg·ml-1濃度的CdTe QD分別與人乳腺癌細(xì)胞(MCF?7)共培養(yǎng)4 h和24 h，發(fā)現(xiàn)染毒24 h可引起MCF?7細(xì)胞核固縮、染色質(zhì)凝集、線粒體嵴紊亂、線粒體膜通透性改變。Choi等研究過程中還發(fā)現(xiàn)低濃度的CdTe與細(xì)胞共培養(yǎng)雖然會(huì)引起細(xì)胞輕微的染色質(zhì)重組現(xiàn)象，但是細(xì)胞并沒有進(jìn)一步走向死亡程序，表明并未顯著影響細(xì)胞活性。
Tang等[27]分別以1 nmol·L-1和20 nmol·L-1的未包被CdSe QD溶液對(duì)小鼠海馬神經(jīng)元原代細(xì)胞進(jìn)行染毒，發(fā)現(xiàn)20 nmol·L-1的CdSe QD會(huì)引起細(xì)胞胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞死亡，而低濃度QD溶液毒性較小，存在明顯的劑量依賴關(guān)系。Liu等[28]以不同的細(xì)胞株對(duì)不同的QD進(jìn)行了系統(tǒng)研究，也證實(shí)其毒性大小與暴露濃度和暴露時(shí)間有關(guān)。因此合理控制這兩個(gè)參數(shù)，可以在無毒作用或最低毒作用的條件下達(dá)到生物應(yīng)用的目的。
1.4 環(huán)境因素
在實(shí)際研究過程中，研究者們會(huì)根據(jù)具體需要對(duì)QD進(jìn)行包被或修飾，如偶聯(lián)不同的功能基團(tuán)、包裹不同的殼層從而改變QD的物理、化學(xué)性質(zhì)。這些修飾將會(huì)在一定程度上影響QD結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，進(jìn)而影響QD在環(huán)境中的“狀態(tài)”。Wang等[29]評(píng)估商用聚乙二醇包裹的CdSe/ZnS QD的穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)環(huán)境低pH值會(huì)導(dǎo)致QD的完整性被破壞以及Cd2+粒子的釋放，使得QD的毒性增加。
其他外界環(huán)境因素，如光照、溶劑等對(duì)QD的毒性也具有一定的影響作用。Chang等[30]研究紫外線的照射對(duì)MPA?CdTe QD毒性的影響，發(fā)現(xiàn)經(jīng)紫外照射的MPA?CdTe與細(xì)胞共培養(yǎng)后能顯著抑制細(xì)胞活性，誘導(dǎo)ROS的大量產(chǎn)生。Su等[31]發(fā)現(xiàn)非水溶性QD制備過程中所殘留的有機(jī)溶劑也有可能對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用。這些研究結(jié)果表明，降低QD的毒性不僅要著重于材料本身的選擇，還要充分考慮環(huán)境因素的交互作用。同時(shí)也表明，QD進(jìn)入環(huán)境中可能會(huì)產(chǎn)生一些結(jié)構(gòu)性的變化從而具有潛在危害，為新的研究指明了方向。
2 QD毒性作用機(jī)制
QD由于其尺寸、制備原料、合成方法的多樣性，導(dǎo)致不同的QD在化學(xué)性質(zhì)上可能有較大的差異，其引起細(xì)胞毒性機(jī)制也復(fù)雜多樣。目前公認(rèn)的毒性機(jī)制歸納如下。
2.1 合成材料本身的毒性
QD進(jìn)入生物體以后，被生物體微環(huán)境腐蝕、降解或氧化光解，如在胃液等低pH條件下，連接體質(zhì)子化后溶解發(fā)生核殼解離，使QD穩(wěn)定降低，釋放金屬離子，對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生損傷作用。
2005年，Kirchner等[32]研究發(fā)現(xiàn)QD溶液中游離的Cd2+濃度與QD的細(xì)胞毒性有關(guān)，之后人們?cè)欢汝P(guān)注于Cd2+的釋放所引起的毒性。眾所周知，Cd2+可以通過與巰基的相互作用使線粒體蛋白失活，影響線粒體生化功能。Cd2+可以與DNA直接作用，如與DNA分子中的磷酸、堿基等結(jié)合[33]，對(duì)機(jī)體具有極大的危害性。國內(nèi)外學(xué)者們對(duì)QD的毒性與Cd2+的相關(guān)性進(jìn)行了一系列研究。CHO等[19]分析未包裹CdTe QD作用后的人乳腺癌細(xì)胞(MCF?7)中Cd2+的濃度，發(fā)現(xiàn)與CdTe QD共培養(yǎng)后細(xì)胞內(nèi)Cd2+濃度升高，表明QD在培養(yǎng)液基質(zhì)中緩慢釋放出了重金屬內(nèi)核，從而對(duì)MCF?7細(xì)胞產(chǎn)生了毒性作用。
2009年Su等[34]設(shè)計(jì)了一系列實(shí)驗(yàn)，研究了QD毒性與Cd2+離子的關(guān)系，以CdCl2溶液富含Cd2+作為對(duì)照，發(fā)現(xiàn)經(jīng)處理后細(xì)胞內(nèi)Cd2+離子濃度相同的情況下，CdTe的毒性遠(yuǎn)大于CdCl2溶液。表明Cd2+的確是QD毒性的重要影響因素，但是QD的毒性不能僅僅歸結(jié)于游離的Cd2+離子。Stern等[35]制備了非重金屬內(nèi)核銦鎵磷化物為內(nèi)核的QD(InGaP)，并與CdSe為核的QD進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)CdSe的毒性大約是InGaP的10倍，100 nmol·L-1的InGaP也會(huì)顯著降低細(xì)胞活性。因此，可以認(rèn)為除了Cd2+的釋放，其他金屬離子也是細(xì)胞受損的影響因素，且不同材料在細(xì)胞中的分布不同，其具體的毒性機(jī)制還有待更深入的研究。
2.2 活性氧(ROS)自由基產(chǎn)生的毒性
研究表明，自由基通過連鎖反應(yīng)可導(dǎo)致生物膜結(jié)構(gòu)和功能的損傷，使膜蛋白流動(dòng)性下降，脂質(zhì)過氧化物含量增加，與膜脂交聯(lián)形成高聚物，膜通透性改變。當(dāng)自由基濃度達(dá)到一定程度時(shí)，自由基對(duì)細(xì)胞的作用除直接損傷細(xì)胞線粒體等超微結(jié)構(gòu)，更重要的是造成DNA損傷，使得染色質(zhì)凝集，細(xì)胞發(fā)生凋亡。Cd2+在有氧條件下可產(chǎn)生自由基，誘發(fā)細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化物生成，造成生物大分子氧化損傷，導(dǎo)致DNA單鏈斷裂。
2004年，Hoshino等[36]通過SCGE技術(shù)檢測(cè)出QD能誘發(fā)Vero細(xì)胞顯著的DNA損傷。2005年，Lovric等[23]發(fā)表文章認(rèn)為CdTe QD的細(xì)胞毒性作用是由胞內(nèi)外環(huán)境中ROS介導(dǎo)的細(xì)胞損傷所引起的，且實(shí)驗(yàn)證實(shí)可被抗氧化劑所拮抗。由此掀起了學(xué)術(shù)界對(duì)QD細(xì)胞毒性與ROS相關(guān)性的研究。Choi等[37]研究發(fā)現(xiàn)，CdTe QD可以引起成纖維瘤細(xì)胞脂質(zhì)過氧化，并且可以誘導(dǎo)Fas受體表達(dá)上調(diào)從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。殷海榮等[38]探討CdTe對(duì)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞RAW 264.7凋亡和脂質(zhì)過氧化水平的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，QD處理組細(xì)胞的增殖能力明顯受到抑制，且NO、MDA 含量及SOD活性顯著上升。Tang等[39]研究也表明，QD細(xì)胞毒性是由于ROS的產(chǎn)生，以及引起胞外鈣內(nèi)流、胞內(nèi)鈣釋放對(duì)細(xì)胞造成損傷。由此可見，ROS自由基的產(chǎn)生是QD細(xì)胞毒性的重要機(jī)制之一。
3 QD的不足
(1) QD本身粒徑極小，但經(jīng)過修飾后可能會(huì)很大，可產(chǎn)生明顯的空間位阻，在一定程度上限制其在分子生物學(xué)的應(yīng)用。
(2) 某些品種QD的生產(chǎn)制備技術(shù)尚未完全成熟，由于其制備方法的多樣性，加之成本較高，使得成品價(jià)格昂貴，因此推廣不易。
(3) 對(duì)QD進(jìn)入生物體后的長(zhǎng)期毒性研究甚少，進(jìn)入機(jī)體的穩(wěn)定性、分散度、生物相容性等研究仍很匱乏，以至于尚不能應(yīng)用于人體。
4 總結(jié)與展望
為了更深入地了解QD的性能、毒性，從而將其更廣泛地應(yīng)用于各個(gè)領(lǐng)域，研究工作可從以下幾個(gè)方面著手：
(1) QD合成工藝多元化。不同的合成原料、合成方法、表面修飾，導(dǎo)致QD的種類繁多、毒性不一、機(jī)制不同。如何從源頭降低QD的毒性，而又保證其熒光性能是一個(gè)至關(guān)重要的問題。
(2) 加強(qiáng)對(duì)QD毒性標(biāo)準(zhǔn)的研究。研究所采用的條件，如實(shí)驗(yàn)細(xì)胞株、暴露濃度、暴露時(shí)間各不相同，無標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一評(píng)價(jià)QD的毒性大小。如何制定出統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)對(duì)QD的毒性進(jìn)行定量研究迫在眉睫。
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(3) 增加QD在各領(lǐng)域的應(yīng)用。建立合適的模型，在基因、分子、細(xì)胞以及動(dòng)物水平上進(jìn)行研究，對(duì)經(jīng)口、靜脈、呼吸等多種暴露途徑產(chǎn)生的毒作用效應(yīng)進(jìn)行研究，從不同領(lǐng)域如免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、毒物代謝動(dòng)力學(xué)等多角度進(jìn)行綜合研究，以提高QD的使用價(jià)值以及擴(kuò)大QD的應(yīng)用范圍。
(4) 注意對(duì)環(huán)境的保護(hù)。由于某些QD如鎘本身就是有毒重金屬，進(jìn)入環(huán)境中會(huì)有潛在的危害，但是防止QD對(duì)生態(tài)環(huán)境及人類健康損害的保護(hù)措施并未出臺(tái)。如何防止商品化QD產(chǎn)物泄漏對(duì)環(huán)境的影響以及如何處理實(shí)驗(yàn)室廢棄QD也是人們應(yīng)該關(guān)心的問題。
綜上所述，若想真正實(shí)現(xiàn)QD在各領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，就需要從各方面來考慮如何降低其毒性，增加其生物相容性和水溶性，進(jìn)一步完善其生物效應(yīng)和安全性評(píng)價(jià)，并制定相關(guān)措施防止QD對(duì)生態(tài)環(huán)境造成影響，真正實(shí)現(xiàn)“綠色科技”。
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